Terapeutiske tilgange til underernæring Enteropati (TAME)

I løbet af de sidste to årtier har tre nøgleudviklinger i tilgangen til behandling forbedret resultatet af SAM: standardiserede håndteringsprotokoller, klar til brug terapeutisk mad (RUTF) og håndtering af akut underernæring i lokalsamfundet (CMAM). CMAM har fire komponenter, nemlig samfundsmobilisering og lokalsamfundsidentifikation af tilfælde af akut underernæring, supplerende ernæringsprogram (SFP) for børn med moderat akut underernæring (MAM), ambulant terapeutisk program (OTP) af SAM uden medicinske komplikationer og indlæggelsesbehandling af SAM med medicinske komplikationer Men alvorligt underernærede børn med medicinske komplikationer, der kræver hospitalsindlæggelse, reagerer ofte ikke på behandlingen og oplever fortsat høj indlæggelsesdødelighed på op til 35 %. Selv efter udskrivelsen har børn en dårlig prognose, med 42% dødelighed i løbet af det efterfølgende år. Det er en undergruppe af børn med SAM og akut eller vedvarende diarré, der udgør de sværeste ledelsesmæssige udfordringer, selvom langt de fleste børn med SAM har en betydelig grad af enteropati. De nuværende behandlingsretningslinjer for SAM er ikke godt understøttet af en evidensbase, og der er mangel på data fra kliniske forsøg; især er der ingen specifikke interventioner til at målrette enteropati i SAM. I et systematisk review blev der kun fundet tre forsøg, som informerer håndteringen af ​​SAM og vedvarende diarré, og ingen forsøg, der omhandler det hiv-smittede barn. Efterforskerne mener derfor, at der er et presserende behov for nye terapeutiske tilgange, og at en række små fase 2 forsøg kan guide udviklingen af ​​en ny generation af behandlinger. Disse forsøg bør fokusere på at reparere skader på tyndtarmens slimhinde, da der nu er væsentlige beviser for, at dette spiller en central rolle i tilblivelsen af ​​systemisk inflammation, bakteriel translokation og sepsis med alle dens ugunstige ernæringsmæssige konsekvenser.

Bevis på underernæring enteropati: Nylige undersøgelser har været meget informative om det smitsomme bidrag til dysfunktion af tyndtarmen hos underernærede børn. En høj patogenbyrde forårsager skade på slimhinden, hvilket forværrer ernæringssvækkelse og fører til yderligere modtagelighed for infektion og svækket epitelregenerering, i en cyklisk proces, som først blev beskrevet i Mellemamerika i 1970'erne. Denne slimhindeskade i SAM omtales her som underernæring enteropati. I tidligere undersøgelser var markører for mikrobiel translokation og systemisk inflammation dramatisk øget hos børn med SAM sammenlignet med raske kontroller. Enteropati er karakteriseret ved flere epitelbrud, mikrobiel translokation fra tarmlumen til det systemiske kredsløb og systemisk inflammation. Epitelbrud var til stede i histologiske (hæmatoxylin/eosin-farvede) sektioner og snitundersøgelser ved anvendelse af immunfluorescens for claudin 4 og E-cadherin. Hos voksne blev disse læsioner vist at forekomme in vivo ved hjælp af konfokal laserendomikroskopi. Der var også et konsistent mønster af afstumpet epitelreparation med reduceret glucagon-lignende peptid 2 (GLP2) i serum, reduceret trefoil faktor 3 i duodenale aspirater og en stærk transkriptomisk signatur af svækket slimhindeforsvar. To yderligere immunologiske abnormiteter blev identificeret hos børn med underernæring enteropati: lavt niveau af falsk positive cøliaki-lignende autoantistoffer og opregulering af SMAD7 svarende til det mønster, der ses ved Crohns sygdom. Tilsammen indikerer disse abnormiteter, at der er betydelig strukturel og funktionel skade på tyndtarmen, og at denne primære tarmpatologi er forbundet med systemiske følgesygdomme.

WHO's retningslinjer angiver klart, at antibiotikabehandling bør være en del af den indledende behandling af alle tilfælde af SAM, uanset om det er forbundet med åbenlyse træk ved infektion ('kompliceret' SAM) eller ej ('ukompliceret' SAM). Antibiotikabrug var forbundet med reduceret korttidsdødelighed og forbedret ernæringsrehabilitering i SAM uden medicinske komplikationer i Malawi, men profylakse efter udskrivelse med cotrimoxazol reducerede ikke langsigtet dødelighed efter kompliceret SAM i Kenya, og i Niger gav antibiotika ingen fordel. Selv i den bedste resultatgruppe i Malawi-antibiotikaforsøget blev dødeligheden ikke reduceret til under 4 % over 12 uger hos børn, der blev behandlet som ambulante patienter i OTP. Dette ser ud til at være et glasgulv, under hvilket det aldrig har været muligt at reducere dødeligheden i SAM, selv i ukomplicerede tilfælde i samfundet eller i kliniske forsøg. I SAM med medicinske komplikationer, som behandles som indlagte patienter, er dødeligheden meget højere, og i kombination med HIV-infektion kan den nå 35 % på hospitalet og 62 % over et år efter udskrivelsen.

Hvis optimale antibiotika er utilstrækkelige til at reducere dødeligheden under 4 % i ukomplicerede tilfælde, der behandles i samfundet, og dødeligheden er meget højere i komplicerede tilfælde, må der være andre faktorer, som ubøjeligt fører til uønskede udfald i en undergruppe af børn med kompliceret SAM. Det ser ud til, at en væsentlig bidragyder til den resterende dødelighed observeret efter at nuværende optimale terapier er blevet implementeret er svigt af restitution i tarmen. Dette betyder, at hos en undergruppe af børn med SAM, stort set men ikke udelukkende dem med vedvarende diarré, er tarmslimhinden beskadiget og utæt, hvilket tillader udstrømning af plasmaproteiner og tilstrømning af luminale mikrobielle produkter og ikke repareres efter den infektiøse fornærmelse. Beviserne, der fører til denne fortolkning, er:

jeg. Hos børn med SAM og vedvarende diarré er der epitelhuller visualiseret i hæmatoxylin/eosin-farvede snit og ved hjælp af immunhistokemi for claudin-4 og E-cadherin; ii. Disse ligner morfologisk læsioner set i miljø enteropati hos voksne, skønt mere alvorlige og mere talrige; iii. Plasmaproteiner påvises let i western blots af duodenale aspirater, hvilket tyder på lækage fra blod til tarmlumen; iv. Biomarkører for mikrobielle produkter (bakterielt DNA og lipopolysaccharid) findes i meget høje koncentrationer i perifert blod, direkte tegn på mikrobiel translokation fra lumen til blod; v. Børn med vedvarende diarré og underernæring har reduceret cirkulerende koncentrationer af glukagon-lignende peptid-2 (GLP2) og reduceret trefoil faktor 3 i tarmsekret, hvilket tyder på en svigt af homeostatiske reparationsmekanismer. Cirkulerende LPS var omvendt proportional med cirkulerende GLP2, og dette forblev sandt i multivariat analyse.

I en nylig undersøgelse af børn med kompliceret SAM i Malawi var børn, der døde, mere tilbøjelige til at have diarré og højere niveauer af fækal calprotectin (en markør for tarmbetændelse), og niveauer af systemisk inflammation var direkte relateret til dødelighed. Der er nu klare beviser for, at enteropati er forbundet med systemisk inflammation og dødelighed i SAM, og et nyt behandlingsparadigme er påkrævet for at forbedre resultaterne.

Der er behov for nye tilgange. Forskerne postulerer, at den centrale læsion i underernæring enteropati er epitellækage gennem tætte forbindelser og mikroerosioner, og foreslår derfor terapi rettet mod genoprettelse af slimhindebarrieren, som vil tillade vending af kaskaden af ​​nedstrøms inflammatoriske forstyrrelser. Nye tilgange er nødvendige for at opnå en radikal forbedring af resultatet og reducere de nuværende uacceptabelt høje dødelighedsrater. TAME-forsøget vil undersøge fire potentielle terapeutiske tilgange til at opnå slimhindegendannelse. Colostrum, teduglutid og N-acetylglucosamin er alle beregnet til at opnå slimhindeheling. Budesonid, et kortikosteroid med begrænset absorption, er rettet mod de nedstrøms inflammatoriske ændringer; i inflammatoriske tilstande såsom cøliaki eller Crohns sygdom, producerer steroider hurtig klinisk respons. Hvis nogen af ​​disse indgreb påvirker underernæring enteropati, vil det blive muligt at afprøve disse nye terapeutiske tilgange i fase 3 forsøg for at opdage en indvirkning på vores verdens dårligst stillede børn. Forsøget vil også generere nyttig information om patofysiologi.

De nye terapeutiske tilgange, der skal testes i TAME-forsøget er:

• Colostrum: højprotein bovint råmælkpulver (Neovite) oralt 1,5 g hver 8. time i 14 dage, rekonstitueret med vand og givet gennem et nasogastrisk (NG) sonde eller oralt. Colostrum reducerer den øgede epitheliale permeabilitet, der ses ved varmechok. Colostrum indeholder næringsstoffer, immunoglobuliner og vækstfaktorer, herunder epidermal vækstfaktor (EGF) og insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF-1).
• N-acetylglucosamin (GlcNAc) gives oralt eller via NG-rør i 14 dage, gradvist øget fra en startdosis på 0,5 g til 1 g tre gange dagligt for at undgå osmotisk diarré. Forringet glykosylering af glycosaminoglycaner er blevet observeret ved ødematøs underernæring med reducerede koncentrationer af glycosaminoglycaner fundet i blod, urin, nyrer, hjerne og tyndtarm. Specifikke konsekvenser af reduceret heparansulfat-ekspression omfatter tarmepitellækage med hypoalbuminæmi. GlcNAc-administration har vist sig at genoprette den intestinale epitelladede barriere ved Crohns sygdom. GlcNAc kan teoretisk inducere osmotisk diarré, hvis det ikke absorberes i tyndtarmen. Selvom dette ikke er blevet observeret klinisk hos dyr eller hos ældre børn, vil vi bruge en dosisoptrapningsplan for at minimere chancen for dette.
• Teduglutid ved subkutan injektion (0,05 mg/kg/dag) dagligt i 14 dage. Teduglutid er en langtidsvirkende form af GLP2, som har bevist effekt ved tarmsvigt, forbedrer absorptionen og reducerer behovet for parenteral støtte. GLP2 er et hormon, der udskilles af L-celler i den terminale ileum, som driver epitelial reparation og medierer intestinal tilpasning ved øget cellulær proliferation og villushypertrofi.
• Budesonid 3 mg oralt dagligt i 7 dage, derefter 2 mg i 4 dage og derefter 1 mg i 3 dage. Budesonid er standardbehandling for Crohns sygdom og kan bruges til refraktær cøliaki. Da underernæring enteropati er karakteriseret ved tarmbetændelse, med infiltration af aktiverede T-celler, er en anti-inflammatorisk tilgang rationel. Et tidligere forsøg med mesalazin i Kenya bekræftede, at en immunmodulerende tilgang er sikker i forbindelse med SAM, men at målrette tyndtarmen i stedet for tyktarmen med et mere potent middel vil sandsynligvis være mere effektivt.