Approcci terapeutici all'enteropatia da malnutrizione (TAME)

Negli ultimi due decenni, tre sviluppi chiave nell'approccio al trattamento hanno migliorato l'esito della SAM: protocolli di gestione standardizzati, alimenti terapeutici pronti all'uso (RUTF) e gestione comunitaria della malnutrizione acuta (CMAM). CMAM ha quattro componenti, vale a dire, mobilitazione della comunità e identificazione della comunità dei casi di malnutrizione acuta, programma di alimentazione supplementare (SFP) per bambini con malnutrizione acuta moderata (MAM), programma terapeutico ambulatoriale (OTP) di SAM senza complicazioni mediche e gestione ospedaliera di SAM con complicazioni mediche Tuttavia, i bambini gravemente malnutriti con complicazioni mediche che richiedono il ricovero in ospedale spesso non rispondono al trattamento e continuano a sperimentare un'elevata mortalità ospedaliera fino al 35%. Anche dopo la dimissione, i bambini hanno una prognosi infausta, con il 42% di mortalità nell'anno successivo. È un sottogruppo di bambini con SAM e diarrea acuta o persistente che pone le sfide di gestione più difficili, sebbene la stragrande maggioranza dei bambini con SAM abbia un grado sostanziale di enteropatia. Le attuali linee guida per il trattamento della SAM non sono ben supportate da una base di prove e vi è una carenza di dati sugli studi clinici; in particolare, non ci sono interventi specifici per colpire l'enteropatia nella SAM. In una revisione sistematica, sono stati trovati solo tre studi che informano la gestione della SAM e della diarrea persistente, e nessuno studio riguardante il bambino con infezione da HIV. I ricercatori ritengono pertanto che siano urgentemente necessari nuovi approcci terapeutici e che una serie di piccoli studi di fase 2 potrebbe guidare lo sviluppo di una nuova generazione di trattamenti. Questi studi dovrebbero concentrarsi sulla riparazione del danno alla mucosa dell'intestino tenue, poiché ora vi sono prove sostanziali che questa svolge un ruolo centrale nella genesi dell'infiammazione sistemica, della traslocazione batterica e della sepsi con tutte le sue conseguenze nutrizionali avverse.

Prove di enteropatia da malnutrizione: studi recenti sono stati molto istruttivi sul contributo infettivo alla disfunzione dell'intestino tenue nei bambini malnutriti. Un carico patogeno elevato provoca danni alla mucosa che esacerbano il deterioramento nutrizionale e portano a un'ulteriore suscettibilità alle infezioni e alla rigenerazione epiteliale compromessa, in un processo ciclico descritto per la prima volta in America centrale negli anni '70. Questo danno della mucosa nella SAM è qui indicato come enteropatia da malnutrizione. In studi precedenti, i marcatori di traslocazione microbica e infiammazione sistemica erano notevolmente aumentati nei bambini con SAM rispetto ai controlli sani. L'enteropatia è caratterizzata da molteplici rotture epiteliali, traslocazione microbica dal lume intestinale alla circolazione sistemica e infiammazione sistemica. Le violazioni epiteliali erano presenti nelle sezioni istologiche (colorate con ematossilina/eosina) e negli studi sulle sezioni che utilizzavano l'immunofluorescenza per la claudina 4 e la E-caderina. Negli adulti, è stato dimostrato che queste lesioni si verificano in vivo mediante endomicroscopia laser confocale. C'era anche un modello coerente di riparazione epiteliale smussata, con riduzione del peptide 2 simile al glucagone (GLP2) nel siero, riduzione del fattore trifoglio 3 negli aspirati duodenali e una forte firma trascrittomica della compromissione della difesa della mucosa. Due ulteriori anomalie immunologiche sono state identificate nei bambini con enteropatia da malnutrizione: autoanticorpi celiaci falsi positivi di basso livello e sovraregolazione di SMAD7 simile al modello osservato nella malattia di Crohn. Insieme, queste anomalie indicano che vi è un sostanziale danno strutturale e funzionale all'intestino tenue e che questa patologia intestinale primaria è associata a sequele sistemiche.

Le linee guida dell'OMS affermano chiaramente che il trattamento antibiotico dovrebbe far parte della gestione iniziale di tutti i casi di SAM, associati a caratteristiche evidenti di infezione (SAM 'complicata') o meno (SAM 'non complicata'). L'uso di antibiotici è stato associato a una riduzione della mortalità a breve termine e a una migliore riabilitazione nutrizionale nella SAM senza complicazioni mediche in Malawi, ma la profilassi post-dimissione con cotrimossazolo non ha ridotto la mortalità a lungo termine a seguito di SAM complicata in Kenya e in Niger gli antibiotici non hanno conferito alcun beneficio. Anche nel gruppo con il miglior risultato nello studio sugli antibiotici in Malawi, la mortalità non è stata ridotta al di sotto del 4% in 12 settimane nei bambini gestiti come pazienti ambulatoriali in OTP. Questo sembra essere un pavimento di vetro al di sotto del quale non è mai stato possibile ridurre la mortalità nella SAM, anche nei casi non complicati in comunità o negli studi clinici. Nella SAM con complicanze mediche gestite in ricovero, la mortalità è molto più elevata e, se combinata con l'infezione da HIV, può raggiungere il 35% in ospedale e il 62% nell'arco di un anno dopo la dimissione.

Se gli antibiotici ottimali non sono sufficienti per ridurre la mortalità al di sotto del 4% nei casi non complicati trattati in comunità, e la mortalità è molto più elevata nei casi complicati, devono esserci altri fattori che portano inesorabilmente a esiti avversi in un sottogruppo di bambini con SAM complicata. Sembra che un importante contributo alla mortalità residua osservata dopo l'implementazione delle attuali terapie ottimali sia il fallimento della restituzione nell'intestino. Ciò significa che in un sottogruppo di bambini con SAM, in gran parte ma non esclusivamente quelli con diarrea persistente, la mucosa intestinale è danneggiata e perde, consentendo l'efflusso di proteine ​​plasmatiche e l'afflusso di prodotti microbici luminali, e non riesce a riparare dopo l'insulto infettivo. Le prove che portano a questa interpretazione sono:

io. Nei bambini con SAM e diarrea persistente, sono presenti lacune epiteliali visualizzate nelle sezioni colorate con ematossilina/eosina e utilizzando l'immunoistochimica per la claudina-4 e la E-caderina; ii. Questi sono morfologicamente simili alle lesioni osservate nell'enteropatia ambientale negli adulti, sebbene più gravi e più numerose; iii. Le proteine ​​plasmatiche sono facilmente rilevabili nei western blot degli aspirati duodenali, suggerendo una fuoriuscita dal sangue al lume intestinale; iv. Biomarcatori di prodotti microbici (DNA batterico e lipopolisaccaride) si trovano in concentrazioni molto elevate nel sangue periferico, prova diretta della traslocazione microbica dal lume al sangue; v. I bambini con diarrea persistente e malnutrizione hanno ridotte concentrazioni circolanti di glucagon-like peptide-2 (GLP2) e ridotto fattore trifoglio 3 nelle secrezioni intestinali, suggerendo un fallimento dei meccanismi di riparazione omeostatica. LPS circolante era inversamente proporzionale al GLP2 circolante, e questo è rimasto vero nell'analisi multivariata.

In un recente studio su bambini con SAM complicata in Malawi, i bambini deceduti avevano maggiori probabilità di avere diarrea e livelli più elevati di calprotectina fecale (un marker di infiammazione intestinale) e i livelli di infiammazione sistemica erano direttamente correlati alla mortalità. Vi è ora una chiara evidenza che l'enteropatia è associata all'infiammazione sistemica e alla mortalità nella SAM ed è necessario un nuovo paradigma di trattamento per migliorare i risultati.

C'è bisogno di nuovi approcci. I ricercatori postulano che la lesione centrale nell'enteropatia da malnutrizione sia la perdita epiteliale attraverso danni alle giunzioni strette e microerosioni, e quindi propongono una terapia diretta al ripristino della barriera mucosa che consentirà l'inversione della cascata di disturbi infiammatori a valle. Sono necessari nuovi approcci per ottenere un miglioramento radicale dei risultati e ridurre gli attuali tassi di mortalità inaccettabilmente elevati. Lo studio TAME esaminerà quattro potenziali approcci terapeutici per ottenere il ripristino della mucosa. Colostro, teduglutide e N-acetil glucosamina sono tutti destinati a ottenere la guarigione della mucosa. La budesonide, un corticosteroide con assorbimento limitato, è mirata ai cambiamenti infiammatori a valle; in condizioni infiammatorie come la celiachia o il morbo di Crohn, gli steroidi producono una rapida risposta clinica. Se qualcuno di questi interventi ha un impatto sull'enteropatia da malnutrizione, sarà possibile sperimentare questi nuovi approcci terapeutici negli studi di fase 3 per rilevare un impatto sui bambini più svantaggiati del nostro mondo. Lo studio genererà anche informazioni utili sulla fisiopatologia.

I nuovi approcci terapeutici da testare nello studio TAME sono:

• Colostro: polvere di colostro bovino ad alto contenuto proteico (Neovite) per via orale 1,5 g ogni 8 ore per 14 giorni, ricostituito con acqua e somministrato attraverso un sondino nasogastrico (NG) o per via orale. Il colostro riduce l'aumentata permeabilità epiteliale osservata nello shock termico. Il colostro contiene sostanze nutritive, immunoglobuline e fattori di crescita, tra cui il fattore di crescita epidermico (EGF) e il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1).
• La N-acetil glucosamina (GlcNAc) verrà somministrata per via orale o tramite tubo NG per 14 giorni, aumentando gradualmente da una dose iniziale di 0,5 g a 1 g tre volte al giorno per evitare la diarrea osmotica. Nella malnutrizione edematosa è stata osservata una compromissione della glicosilazione dei glicosaminoglicani, con concentrazioni ridotte di glicosaminoglicani presenti nel sangue, nelle urine, nei reni, nel cervello e nell'intestino tenue. Conseguenze specifiche della ridotta espressione di eparan solfato includono perdite epiteliali intestinali con ipoalbuminemia. È stato dimostrato che la somministrazione di GlcNAc ripristina la barriera carica epiteliale intestinale nella malattia di Crohn. GlcNAc può teoricamente indurre diarrea osmotica se non assorbito nell'intestino tenue. Sebbene ciò non sia stato osservato clinicamente negli animali o nei bambini più grandi, utilizzeremo un programma di aumento della dose per ridurre al minimo la possibilità che ciò accada.
• Teduglutide per iniezione sottocutanea (0,05 mg/kg/giorno) al giorno per 14 giorni. Teduglutide è una forma di GLP2 a lunga durata d'azione che ha dimostrato efficacia nell'insufficienza intestinale, migliorando l'assorbimento e riducendo la necessità di supporto parenterale. GLP2 è un ormone secreto dalle cellule L nell'ileo terminale, che guida la riparazione epiteliale e media l'adattamento intestinale aumentando la proliferazione cellulare e l'ipertrofia dei villi.
• Budesonide 3 mg per via orale al giorno per 7 giorni, poi 2 mg per 4 giorni poi 1 mg per 3 giorni. La budesonide è la terapia standard per la malattia di Crohn e può essere utilizzata per la celiachia refrattaria. Poiché l'enteropatia da malnutrizione è caratterizzata da infiammazione intestinale, con infiltrazione di cellule T attivate, un approccio antinfiammatorio è razionale. Un precedente studio sulla mesalazina in Kenya ha confermato che un approccio immunomodulatore è sicuro nel contesto della SAM, ma è probabile che colpire l'intestino tenue, piuttosto che crasso, con un agente più potente sia più efficace.