Abordagens Terapêuticas para Enteropatia por Desnutrição (TAME)

Nas últimas duas décadas, três desenvolvimentos importantes na abordagem do tratamento melhoraram o resultado da SAM: protocolos de manejo padronizados, alimentos terapêuticos prontos para uso (RUTF) e manejo comunitário da desnutrição aguda (CMAM). O CMAM tem quatro componentes, nomeadamente, mobilização comunitária e identificação comunitária de casos de malnutrição aguda, programa de alimentação suplementar (SFP) para crianças com malnutrição aguda moderada (MAM), programa terapêutico ambulatório (OTP) de SAM sem complicações médicas e gestão de internamento de SAM com complicações médicas No entanto, crianças gravemente desnutridas com complicações médicas que requerem hospitalização muitas vezes não respondem ao tratamento e continuam a apresentar alta mortalidade hospitalar de até 35%. Mesmo após a alta, as crianças apresentam prognóstico ruim, com mortalidade de 42% no ano subsequente. É um subgrupo de crianças com SAM e diarreia aguda ou persistente que apresenta os desafios de manejo mais difíceis, embora a grande maioria das crianças com SAM tenha um grau substancial de enteropatia. As diretrizes atuais de tratamento para SAM não são bem apoiadas por uma base de evidências e há escassez de dados de ensaios clínicos; em particular, não há intervenções específicas para direcionar a enteropatia na SAM. Em uma revisão sistemática, foram encontrados apenas três estudos que informam sobre o manejo da SAM e da diarreia persistente, e nenhum estudo sobre a criança infectada pelo HIV. Os investigadores, portanto, acreditam que novas abordagens terapêuticas são necessárias com urgência e que uma série de pequenos ensaios de fase 2 poderia orientar o desenvolvimento de uma nova geração de tratamentos. Esses estudos devem se concentrar na reparação de danos à mucosa do intestino delgado, pois agora há evidências substanciais de que ela desempenha um papel central na gênese da inflamação sistêmica, translocação bacteriana e sepse com todas as suas consequências nutricionais adversas.

Evidência de enteropatia por desnutrição: Estudos recentes têm sido altamente informativos sobre a contribuição infecciosa para a disfunção do intestino delgado em crianças desnutridas. Uma alta carga de patógenos causa danos à mucosa, o que exacerba o comprometimento nutricional e leva a uma maior suscetibilidade a infecções e à regeneração epitelial prejudicada, em um processo cíclico descrito pela primeira vez na América Central na década de 1970. Este dano da mucosa na SAM é aqui referido como enteropatia de desnutrição. Em estudos anteriores, os marcadores de translocação microbiana e inflamação sistêmica foram dramaticamente aumentados em crianças com SAM em comparação com controles saudáveis. A enteropatia é caracterizada por múltiplas brechas epiteliais, translocação microbiana do lúmen intestinal para a circulação sistêmica e inflamação sistêmica. Violações epiteliais estavam presentes em seções histológicas (coradas com hematoxilina/eosina) e estudos de seções usando imunofluorescência para claudina 4 e E-caderina. Em adultos, essas lesões ocorreram in vivo usando endomicroscopia confocal a laser. Houve também um padrão consistente de reparo epitelial embotado, com peptídeo semelhante ao glucagon 2 (GLP2) reduzido no soro, fator trevo 3 reduzido em aspirados duodenais e uma forte assinatura transcriptômica de defesa da mucosa prejudicada. Duas outras anormalidades imunológicas foram identificadas em crianças com enteropatia de desnutrição: autoanticorpos do tipo celíaco falsos positivos de baixo nível e regulação positiva de SMAD7 semelhante ao padrão observado na doença de Crohn. Juntas, essas anormalidades indicam que há danos estruturais e funcionais substanciais no intestino delgado e que essa patologia intestinal primária está associada a sequelas sistêmicas.

As diretrizes da OMS afirmam claramente que o tratamento com antibióticos deve fazer parte do manejo inicial de todos os casos de SAM, quer associados a características evidentes de infecção (SAM 'complicada') ou não (SAM 'não complicada'). O uso de antibióticos foi associado à redução da mortalidade a curto prazo e melhora da reabilitação nutricional em SAM sem complicações médicas no Malawi, mas a profilaxia pós-alta com cotrimoxazol não reduziu a mortalidade a longo prazo após SAM complicado no Quênia, e no Níger os antibióticos não conferiram nenhum benefício. Mesmo no grupo de melhor resultado no estudo de antibióticos do Malawi, a mortalidade não foi reduzida abaixo de 4% ao longo de 12 semanas em crianças tratadas como pacientes ambulatoriais em OTP. Este parece ser um piso de vidro abaixo do qual nunca foi possível reduzir a mortalidade na SAM, mesmo em casos não complicados na comunidade ou em ensaios clínicos. Em SAM com complicações médicas tratadas como pacientes internados, a mortalidade é muito maior e, quando combinada com a infecção pelo HIV, pode chegar a 35% no hospital e 62% em um ano após a alta.

Se os antibióticos ideais são insuficientes para reduzir a mortalidade abaixo de 4% em casos não complicados tratados na comunidade, e a mortalidade é muito maior em casos complicados, deve haver outros fatores que levam inexoravelmente a resultados adversos em um subgrupo de crianças com SAM complicada. Parece que um dos principais contribuintes para a mortalidade residual observada após a implementação das terapias ideais atuais é a falha na restituição no intestino. Isso significa que em um subconjunto de crianças com SAM, em grande parte, mas não exclusivamente, aquelas com diarreia persistente, a mucosa intestinal é danificada e permeável, permitindo o efluxo de proteínas plasmáticas e o influxo de produtos microbianos luminais, e falha na reparação após o insulto infeccioso. A evidência que leva a esta interpretação é:

eu. Em crianças com SAM e diarreia persistente, há lacunas epiteliais visualizadas em cortes corados com hematoxilina/eosina e usando imuno-histoquímica para claudina-4 e E-caderina; ii. Estas são morfologicamente semelhantes às lesões observadas na enteropatia ambiental em adultos, porém mais graves e mais numerosas; iii. As proteínas plasmáticas são facilmente detectadas em western blots de aspirados duodenais, sugerindo vazamento do sangue para o lúmen intestinal; 4. Biomarcadores de produtos microbianos (DNA bacteriano e lipopolissacarídeo) são encontrados em concentrações muito altas no sangue periférico, evidência direta de translocação microbiana do lúmen para o sangue; v. Crianças com diarréia persistente e desnutrição apresentam concentrações circulantes reduzidas de peptídeo-2 semelhante ao glucagon (GLP2) e fator trifólio 3 reduzido nas secreções intestinais, sugerindo uma falha nos mecanismos de reparo homeostático. O LPS circulante foi inversamente proporcional ao GLP2 circulante, e isso permaneceu verdadeiro na análise multivariada.

Em um estudo recente de crianças com SAM complicado no Malawi, as crianças que morreram eram mais propensas a ter diarreia e níveis mais altos de calprotectina fecal (um marcador de inflamação intestinal), e os níveis de inflamação sistêmica estavam diretamente relacionados à mortalidade. Agora há evidências claras de que a enteropatia está associada à inflamação sistêmica e mortalidade na SAM e um novo paradigma de tratamento é necessário para melhorar os resultados.

Há necessidade de novas abordagens. Os pesquisadores postulam que a lesão central na enteropatia de desnutrição é o vazamento epitelial através de danos nas junções apertadas e microerosões, e assim propõem uma terapia direcionada à restauração da barreira mucosa que permitirá a reversão da cascata de distúrbios inflamatórios a jusante. Novas abordagens são necessárias para alcançar uma melhoria radical no resultado e reduzir as atuais taxas de mortalidade inaceitavelmente altas. O estudo TAME investigará quatro possíveis abordagens terapêuticas para alcançar a restauração da mucosa. O colostro, o teduglutido e a N-acetil glucosamina destinam-se a alcançar a cicatrização da mucosa. A budesonida, um corticosteróide com absorção limitada, tem como alvo as alterações inflamatórias posteriores; em condições inflamatórias, como doença celíaca ou doença de Crohn, os esteróides produzem resposta clínica rápida. Se alguma dessas intervenções impactar a enteropatia por desnutrição, será possível testar essas novas abordagens terapêuticas em ensaios de fase 3 para detectar um impacto nas crianças mais desfavorecidas do mundo. O estudo também gerará informações úteis sobre a fisiopatologia.

As novas abordagens terapêuticas a serem testadas no estudo TAME são:

• Colostro: pó de colostro bovino hiperproteico (Neovite) por via oral 1,5 g a cada 8 horas por 14 dias, reconstituído com água e administrado por sonda nasogástrica (NG) ou por via oral. O colostro reduz a permeabilidade epitelial aumentada observada no choque térmico. O colostro contém nutrientes, imunoglobulinas e fatores de crescimento, incluindo fator de crescimento epidérmico (EGF) e fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1).
• N-acetil glucosamina (GlcNAc) será administrada por via oral ou via sonda NG por 14 dias, aumentada gradualmente de uma dose inicial de 0,5 g para 1 g três vezes ao dia para evitar diarreia osmótica. A glicosilação prejudicada dos glicosaminoglicanos foi observada na desnutrição edematosa, com concentrações reduzidas de glicosaminoglicanos encontradas no sangue, urina, rins, cérebro e intestino delgado. Consequências específicas da expressão reduzida de sulfato de heparano incluem vazamento epitelial do intestino com hipoalbuminemia. Foi demonstrado que a administração de GlcNAc restaura a barreira carregada epitelial intestinal na doença de Crohn. GlcNAc pode, teoricamente, induzir diarreia osmótica se não for absorvido no intestino delgado. Embora isso não tenha sido observado clinicamente em animais ou em crianças mais velhas, usaremos um esquema de escalonamento de dose para minimizar a chance disso acontecer.
• Teduglutida por injeção subcutânea (0,05mg/kg/dia) diariamente por 14 dias. A teduglutida é uma forma de GLP2 de ação prolongada que tem eficácia comprovada na falência intestinal, melhorando a absorção e reduzindo a necessidade de suporte parenteral. O GLP2 é um hormônio secretado pelas células L no íleo terminal, que impulsiona o reparo epitelial e medeia a adaptação intestinal por aumento da proliferação celular e hipertrofia das vilosidades.
• Budesonida 3 mg por via oral diariamente por 7 dias, depois 2 mg por 4 dias e depois 1 mg por 3 dias. A budesonida é a terapia padrão para a doença de Crohn e pode ser usada para a doença celíaca refratária. Como a enteropatia de desnutrição é caracterizada por inflamação intestinal, com infiltração de células T ativadas, uma abordagem anti-inflamatória é racional. Um ensaio anterior de mesalazina no Quênia confirmou que uma abordagem imunomoduladora é segura no cenário de SAM, mas direcionar o intestino delgado, em vez do intestino grosso, com um agente mais potente provavelmente será mais eficaz.