Therapeutische Ansätze bei Malnutrition Enteropathie (TAME)

In den letzten zwei Jahrzehnten haben drei wichtige Entwicklungen im Behandlungsansatz das Ergebnis von SAM verbessert: standardisierte Behandlungsprotokolle, gebrauchsfertige therapeutische Nahrung (RUTF) und Community Management of Acute Malnutrition (CMAM). CMAM hat vier Komponenten, nämlich die Mobilisierung der Gemeinschaft und die Identifizierung von Fällen akuter Unterernährung in der Gemeinschaft, ein Zusatzernährungsprogramm (SFP) für Kinder mit mittelschwerer akuter Unterernährung (MAM), ein ambulantes therapeutisches Programm (OTP) von SAM ohne medizinische Komplikationen und eine stationäre Behandlung von SAM mit medizinischen Komplikationen Schwer unterernährte Kinder mit medizinischen Komplikationen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, sprechen jedoch häufig nicht auf die Behandlung an und weisen weiterhin eine hohe stationäre Sterblichkeit von bis zu 35 % auf. Auch nach der Entlassung haben Kinder eine schlechte Prognose mit einer Sterblichkeitsrate von 42 % im Folgejahr. Es ist eine Untergruppe von Kindern mit SAM und akutem oder anhaltendem Durchfall, die die schwierigsten Managementherausforderungen darstellen, obwohl die überwiegende Mehrheit der Kinder mit SAM einen erheblichen Grad an Enteropathie aufweist. Aktuelle Behandlungsrichtlinien für SAM sind nicht gut durch eine Evidenzbasis gestützt, und es gibt einen Mangel an Daten aus klinischen Studien; insbesondere gibt es keine spezifischen Interventionen zur Bekämpfung der Enteropathie bei SAM. In einer systematischen Übersichtsarbeit wurden nur drei Studien gefunden, die Informationen zum Management von SAM und anhaltendem Durchfall liefern, und keine Studien, die sich mit dem HIV-infizierten Kind befassen. Die Forscher glauben daher, dass neue therapeutische Ansätze dringend benötigt werden und dass eine Reihe kleiner Phase-2-Studien die Entwicklung einer neuen Generation von Behandlungen leiten könnte. Diese Studien sollten sich auf die Reparatur von Schäden an der Dünndarmschleimhaut konzentrieren, da es jetzt substantielle Beweise dafür gibt, dass diese eine zentrale Rolle bei der Entstehung von systemischer Entzündung, bakterieller Translokation und Sepsis mit all ihren nachteiligen Folgen für die Ernährung spielt.

Nachweis einer Unterernährungs-Enteropathie: Jüngste Studien waren sehr aufschlussreich über den infektiösen Beitrag zur Dysfunktion des Dünndarms bei unterernährten Kindern. Eine hohe Erregerlast verursacht Schleimhautschäden, die Ernährungsstörungen verschlimmern und zu weiterer Infektanfälligkeit und gestörter Epithelregeneration führen, in einem zyklischen Prozess, der erstmals in Mittelamerika in den 1970er Jahren beschrieben wurde. Diese Schleimhautschädigung bei SAM wird hier als Mangelernährungs-Enteropathie bezeichnet. In früheren Studien waren die Marker für mikrobielle Translokation und systemische Entzündung bei Kindern mit SAM im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen dramatisch erhöht. Enteropathie ist gekennzeichnet durch multiple Epithelbrüche, mikrobielle Translokation aus dem Darmlumen in den systemischen Kreislauf und systemische Entzündung. Epithelbrüche waren in histologischen (Hämatoxylin/Eosin-gefärbten) Schnitten und Schnittstudien unter Verwendung von Immunfluoreszenz für Claudin 4 und E-Cadherin vorhanden. Bei Erwachsenen wurde gezeigt, dass diese Läsionen in vivo mittels konfokaler Laserendomikroskopie auftreten. Es gab auch ein konsistentes Muster einer abgestumpften Epithelreparatur mit reduziertem Glucagon-ähnlichem Peptid 2 (GLP2) im Serum, reduziertem Kleeblattfaktor 3 in Zwölffingerdarmaspiraten und einer starken transkriptomischen Signatur einer beeinträchtigten Schleimhautabwehr. Zwei weitere immunologische Anomalien wurden bei Kindern mit Unterernährungs-Enteropathie identifiziert: niedrige falsch-positive Zöliakie-ähnliche Autoantikörper und Hochregulierung von SMAD7, ähnlich dem Muster, das bei Morbus Crohn beobachtet wird. Zusammengenommen weisen diese Anomalien auf eine erhebliche strukturelle und funktionelle Schädigung des Dünndarms hin und darauf, dass diese primäre Darmpathologie mit systemischen Folgeerscheinungen verbunden ist.

Die WHO-Richtlinien besagen eindeutig, dass eine Antibiotikabehandlung Teil der anfänglichen Behandlung aller Fälle von SAM sein sollte, unabhängig davon, ob sie mit offenkundigen Merkmalen einer Infektion verbunden sind („komplizierte“ SAM) oder nicht („unkomplizierte“ SAM). Die Verwendung von Antibiotika war mit einer verringerten kurzfristigen Sterblichkeit und einer verbesserten Ernährungsrehabilitation bei SAM ohne medizinische Komplikationen in Malawi verbunden, aber die Postentlassungsprophylaxe mit Cotrimoxazol reduzierte die Langzeitsterblichkeit nach komplizierter SAM in Kenia nicht, und in Niger brachten Antibiotika keinen Nutzen. Selbst in der Gruppe mit den besten Ergebnissen in der Antibiotikastudie in Malawi wurde die Sterblichkeit bei Kindern, die ambulant in OTP behandelt wurden, über 12 Wochen nicht unter 4 % gesenkt. Dies scheint ein gläserner Boden zu sein, unter dem es nie gelungen ist, die Sterblichkeit bei SAM zu senken, selbst in unkomplizierten Fällen in der Gemeinde oder in klinischen Studien. Bei SAM mit medizinischen Komplikationen, die stationär behandelt werden, ist die Sterblichkeit viel höher und kann in Kombination mit einer HIV-Infektion 35 % im Krankenhaus und 62 % über ein Jahr nach der Entlassung erreichen.

Wenn optimale Antibiotika nicht ausreichen, um die Sterblichkeit in unkomplizierten Fällen, die in der Gemeinschaft behandelt werden, unter 4 % zu senken, und die Sterblichkeit in komplizierten Fällen viel höher ist, müssen andere Faktoren vorliegen, die bei einer Untergruppe von Kindern mit kompliziertem SAM unaufhaltsam zu unerwünschten Ergebnissen führen. Es scheint, dass ein wesentlicher Faktor für die Restmortalität, die nach der Implementierung aktueller optimaler Therapien beobachtet wird, das Scheitern der Restitution im Darm ist. Dies bedeutet, dass bei einer Untergruppe von Kindern mit SAM, hauptsächlich, aber nicht ausschließlich bei Kindern mit anhaltendem Durchfall, die Darmschleimhaut beschädigt und undicht ist, was das Ausströmen von Plasmaproteinen und das Einströmen von luminalen mikrobiellen Produkten ermöglicht und sich nach dem infektiösen Befall nicht regeneriert. Die Beweise, die zu dieser Interpretation führen, sind:

ich. Bei Kindern mit SAM und anhaltendem Durchfall werden Epithellücken in Hämatoxylin/Eosin-gefärbten Schnitten und unter Verwendung von Immunhistochemie für Claudin-4 und E-Cadherin sichtbar gemacht; ii. Diese ähneln morphologisch Läsionen, die bei umweltbedingter Enteropathie bei Erwachsenen beobachtet werden, obwohl sie schwerwiegender und zahlreicher sind; iii. Plasmaproteine ​​lassen sich leicht in Western Blots von Zwölffingerdarm-Aspiraten nachweisen, was auf ein Austreten aus dem Blut in das Darmlumen hindeutet; iv. Biomarker mikrobieller Produkte (bakterielle DNA und Lipopolysaccharide) werden in sehr hohen Konzentrationen im peripheren Blut gefunden, ein direkter Beweis für eine mikrobielle Translokation vom Lumen ins Blut; v. Kinder mit anhaltendem Durchfall und Mangelernährung haben verringerte zirkulierende Konzentrationen von Glucagon-ähnlichem Peptid-2 (GLP2) und verringerten Kleeblattfaktor 3 in Darmsekreten, was auf ein Versagen homöostatischer Reparaturmechanismen hindeutet. Zirkulierendes LPS war umgekehrt proportional zu zirkulierendem GLP2, und dies blieb auch in der multivariaten Analyse der Fall.

In einer kürzlich durchgeführten Studie über Kinder mit kompliziertem SAM in Malawi hatten verstorbene Kinder mit größerer Wahrscheinlichkeit Durchfall und höhere Konzentrationen von fäkalem Calprotectin (ein Marker für Darmentzündungen), und die Werte systemischer Entzündungen standen in direktem Zusammenhang mit der Sterblichkeit. Es gibt jetzt eindeutige Beweise dafür, dass Enteropathie mit systemischer Entzündung und Mortalität bei SAM assoziiert ist, und ein neues Behandlungsparadigma ist erforderlich, um die Ergebnisse zu verbessern.

Neue Ansätze sind gefragt. Die Forscher postulieren, dass die zentrale Läsion bei der Unterernährungs-Enteropathie eine epitheliale Leckage durch Tight-Junction-Schäden und Mikroerosionen ist, und schlagen daher eine Therapie vor, die auf die Wiederherstellung der Schleimhautbarriere abzielt, die eine Umkehrung der Kaskade nachgelagerter entzündlicher Störungen ermöglicht. Neue Ansätze sind erforderlich, um eine radikale Verbesserung der Ergebnisse zu erzielen und die derzeit unannehmbar hohen Sterblichkeitsraten zu senken. Die TAME-Studie wird vier potenzielle therapeutische Ansätze zur Wiederherstellung der Schleimhaut untersuchen. Kolostrum, Teduglutid und N-Acetylglucosamin sollen alle eine Schleimhautheilung erreichen. Budesonid, ein Kortikosteroid mit begrenzter Resorption, zielt auf die nachgelagerten entzündlichen Veränderungen ab; Bei entzündlichen Zuständen wie Zöliakie oder Morbus Crohn rufen Steroide ein schnelles klinisches Ansprechen hervor. Wenn sich eine dieser Interventionen auf die Mangelernährungs-Enteropathie auswirkt, wird es möglich, diese neuartigen therapeutischen Ansätze in Phase-3-Studien zu testen, um Auswirkungen auf die am stärksten benachteiligten Kinder unserer Welt zu erkennen. Die Studie wird auch nützliche Informationen zur Pathophysiologie liefern.

Die neuen Therapieansätze, die in der TAME-Studie getestet werden sollen, sind:

• Kolostrum: proteinreiches Rinderkolostrumpulver (Neovite) oral 1,5 g alle 8 Stunden für 14 Tage, mit Wasser rekonstituiert und über eine nasogastrale (NG) Sonde oder oral verabreicht. Kolostrum reduziert die bei Hitzeschock beobachtete erhöhte epitheliale Permeabilität. Colostrum enthält Nährstoffe, Immunglobuline und Wachstumsfaktoren, einschließlich des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) und des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1).
• N-Acetylglucosamin (GlcNAc) wird 14 Tage lang oral oder über eine NG-Sonde verabreicht und schrittweise von einer Anfangsdosis von 0,5 g auf 1 g dreimal täglich erhöht, um osmotische Diarrhoe zu vermeiden. Bei ödematöser Mangelernährung wurde eine beeinträchtigte Glykosylierung von Glykosaminoglykanen festgestellt, wobei verringerte Konzentrationen von Glykosaminoglykanen in Blut, Urin, Niere, Gehirn und Dünndarm gefunden wurden. Zu den spezifischen Folgen einer reduzierten Heparansulfatexpression gehören eine Darmepithelleckage mit Hypoalbuminämie. Es wurde gezeigt, dass die GlcNAc-Verabreichung die Darmepithel-geladene Barriere bei Morbus Crohn wiederherstellt. GlcNAc kann theoretisch osmotischen Durchfall auslösen, wenn es nicht im Dünndarm absorbiert wird. Obwohl dies klinisch bei Tieren oder älteren Kindern nicht beobachtet wurde, werden wir einen Dosiseskalationsplan verwenden, um die Wahrscheinlichkeit dafür zu minimieren.
• Teduglutid als subkutane Injektion (0,05 mg/kg/Tag) täglich für 14 Tage. Teduglutid ist eine lang wirkende Form von GLP2, die sich bei Darmversagen als wirksam erwiesen hat, die Resorption verbessert und den Bedarf an parenteraler Unterstützung verringert. GLP2 ist ein von L-Zellen im terminalen Ileum sezerniertes Hormon, das die epitheliale Reparatur vorantreibt und durch erhöhte Zellproliferation und Villus-Hypertrophie die intestinale Anpassung vermittelt.
• Budesonid 3 mg täglich oral für 7 Tage, dann 2 mg für 4 Tage, dann 1 mg für 3 Tage. Budesonid ist eine Standardtherapie bei Morbus Crohn und kann bei refraktärer Zöliakie eingesetzt werden. Da die Mangelernährungs-Enteropathie durch eine Darmentzündung mit Infiltration aktivierter T-Zellen gekennzeichnet ist, ist ein entzündungshemmender Ansatz sinnvoll. Eine frühere Studie mit Mesalazin in Kenia bestätigte, dass ein immunmodulatorischer Ansatz im Rahmen von SAM sicher ist, aber es ist wahrscheinlich effektiver, mit einem wirksameren Wirkstoff auf den Dünndarm statt auf den Dickdarm abzuzielen.