Terapeutické přístupy k malnutriční Enteropatie (TAME)

Během posledních dvou desetiletí zlepšily výsledky SAM tři klíčové pokroky v přístupu k léčbě: standardizované protokoly léčby, terapeutická strava připravená k použití (RUTF) a komunitní léčba akutní podvýživy (CMAM). CMAM má čtyři složky, a to komunitní mobilizaci a komunitní identifikaci případů akutní podvýživy, doplňkový stravovací program (SFP) pro děti se středně těžkou akutní podvýživou (MAM), ambulantní terapeutický program (OTP) SAM bez zdravotních komplikací a hospitalizaci SAM se zdravotními komplikacemi Těžce podvyživené děti se zdravotními komplikacemi vyžadujícími hospitalizaci však často nereagují na léčbu a nadále vykazují vysokou hospitalizační úmrtnost až 35 %. I po propuštění mají děti špatnou prognózu s 42% úmrtností v následujícím roce. Je to podskupina dětí se SAM a akutním nebo přetrvávajícím průjmem, která představuje nejobtížnější problémy s léčbou, ačkoli velká většina dětí se SAM má značný stupeň enteropatie. Současná doporučení pro léčbu SAM nejsou dostatečně podložena důkazy a existuje nedostatek údajů z klinických studií; konkrétně neexistují žádné specifické intervence zaměřené na enteropatii u SAM. V systematickém přehledu byly nalezeny pouze tři studie, které informují o léčbě SAM a přetrvávajícího průjmu, a žádná studie zabývající se dítětem infikovaným HIV. Vyšetřovatelé se proto domnívají, že nové terapeutické přístupy jsou naléhavě potřebné a že řada malých studií fáze 2 by mohla vést k vývoji nové generace léčebných postupů. Tyto studie by se měly zaměřit na nápravu poškození sliznice tenkého střeva, protože nyní existují značné důkazy, že toto hraje ústřední roli v genezi systémového zánětu, bakteriální translokace a sepse se všemi jejími nepříznivými nutričními důsledky.

Důkazy malnutriční enteropatie: Nedávné studie byly vysoce informativní o infekčním příspěvku k dysfunkci tenkého střeva u podvyživených dětí. Vysoká zátěž patogeny způsobuje poškození sliznice, což zhoršuje nutriční zhoršení a vede k další náchylnosti k infekci a zhoršené regeneraci epitelu, v cyklickém procesu, který byl poprvé popsán ve Střední Americe v 70. letech 20. století. Toto poškození sliznice u SAM se zde označuje jako malnutriční enteropatie. V předchozích studiích byly markery mikrobiální translokace a systémového zánětu dramaticky zvýšeny u dětí se SAM ve srovnání se zdravými kontrolami. Enteropatie je charakterizována mnohočetným porušením epitelu, mikrobiální translokací z lumen střeva do systémové cirkulace a systémovým zánětem. Porušení epitelu bylo přítomno v histologických řezech (barvených hematoxylinem/eosinem) a studiích řezů s použitím imunofluorescence pro claudin 4 a E-cadherin. U dospělých se tyto léze objevily in vivo pomocí konfokální laserové endomikroskopie. Byl zde také konzistentní vzor otupené epiteliální opravy se sníženým glukagonem podobným peptidem 2 (GLP2) v séru, sníženým trojlístkovým faktorem 3 v duodenálních aspirátech a silným transkriptomickým podpisem narušené slizniční obrany. U dětí s malnutriční enteropatií byly identifikovány dvě další imunologické abnormality: nízká hladina falešně pozitivních autoprotilátek podobných celiakii a zvýšená regulace SMAD7 podobná vzoru pozorovanému u Crohnovy choroby. Společně tyto abnormality naznačují, že existuje podstatné strukturální a funkční poškození tenkého střeva a že tato primární střevní patologie je spojena se systémovými následky.

Směrnice WHO jasně uvádějí, že léčba antibiotiky by měla být součástí počáteční léčby všech případů SAM, ať už jsou spojeny se zjevnými příznaky infekce („komplikovaná“ SAM), nebo ne („nekomplikovaná“ SAM). Užívání antibiotik bylo spojeno se sníženou krátkodobou úmrtností a zlepšenou nutriční rehabilitací u SAM bez zdravotních komplikací v Malawi, ale profylaxe po propuštění pomocí kotrimoxazolu nesnížila dlouhodobou mortalitu po komplikovaném SAM v Keni a v Nigeru antibiotika nepřinesla žádný přínos. Dokonce ani ve skupině s nejlepšími výsledky v malawiské antibiotické studii nebyla mortalita snížena pod 4 % během 12 týdnů u dětí vedených ambulantně v OTP. Zdá se, že jde o skleněnou podlahu, pod kterou nikdy nebylo možné snížit úmrtnost na SAM, a to ani v nekomplikovaných případech v komunitě nebo v klinických studiích. U SAM se zdravotními komplikacemi, kteří jsou léčeni jako hospitalizovaní pacienti, je úmrtnost mnohem vyšší a v kombinaci s infekcí HIV může dosáhnout 35 % v nemocnici a 62 % během jednoho roku po propuštění.

Pokud optimální antibiotika nestačí ke snížení mortality pod 4 % u nekomplikovaných případů léčených v komunitě a mortalita je u komplikovaných případů mnohem vyšší, musí existovat další faktory, které neúprosně vedou k nepříznivým výsledkům u podskupiny dětí s komplikovaným SAM. Zdá se, že hlavním přispěvatelem k reziduální mortalitě pozorované po zavedení současných optimálních terapií je selhání restituce ve střevě. To znamená, že u podskupiny dětí se SAM, převážně, ale ne výlučně, u dětí s přetrvávajícím průjmem, je střevní sliznice poškozená a netěsná, což umožňuje odtok plazmatických proteinů a přísun luminálních mikrobiálních produktů a po infekčním poškození se nedaří opravit. Důkazy vedoucí k tomuto výkladu jsou:

i. U dětí se SAM a přetrvávajícím průjmem jsou v řezech barvených hematoxylinem/eosinem zobrazeny epiteliální mezery a pomocí imunohistochemie pro claudin-4 a E-cadherin; ii. Ty jsou morfologicky podobné lézím pozorovaným u environmentální enteropatie u dospělých, i když jsou závažnější a četnější; iii. Plazmatické proteiny jsou snadno detekovány ve western blotech duodenálních aspirátů, což naznačuje únik z krve do lumen střeva; iv. Biomarkery mikrobiálních produktů (bakteriální DNA a lipopolysacharid) se nacházejí ve velmi vysokých koncentracích v periferní krvi, přímý důkaz mikrobiální translokace z lumen do krve; v. Děti s přetrvávajícím průjmem a podvýživou mají snížené cirkulující koncentrace glukagonu podobného peptidu-2 (GLP2) a snížený trojlískový faktor 3 ve střevních sekretech, což naznačuje selhání homeostatických opravných mechanismů. Cirkulující LPS byl nepřímo úměrný cirkulujícímu GLP2 a to zůstalo pravdivé v multivariační analýze.

V nedávné studii dětí s komplikovaným SAM v Malawi měly děti, které zemřely, vyšší pravděpodobnost průjmu a vyšší hladiny fekálního kalprotektinu (marker střevního zánětu) a úrovně systémového zánětu přímo souvisely s úmrtností. Nyní existuje jasný důkaz, že enteropatie je spojena se systémovým zánětem a mortalitou u SAM, a ke zlepšení výsledků je zapotřebí nové léčebné paradigma.

Je potřeba nových přístupů. Vyšetřovatelé předpokládají, že centrální lézí při malnutriční enteropatii je prosakování epitelu prostřednictvím poškození těsného spojení a mikroerozí, a proto navrhují terapii zaměřenou na obnovu slizniční bariéry, která umožní zvrácení kaskády následných zánětlivých poruch. K dosažení radikálního zlepšení výsledků a snížení současné nepřijatelně vysoké úmrtnosti jsou zapotřebí nové přístupy. Studie TAME bude zkoumat čtyři potenciální terapeutické přístupy k dosažení obnovy sliznice. Kolostrum, teduglutid a N-acetyl glukosamin jsou všechny určeny k dosažení hojení sliznic. Budesonid, kortikosteroid s omezenou absorpcí, je zaměřen na následné zánětlivé změny; u zánětlivých stavů, jako je celiakie nebo Crohnova choroba, steroidy vyvolávají rychlou klinickou odpověď. Pokud některá z těchto intervencí ovlivní malnutriční enteropatii, bude možné vyzkoušet tyto nové terapeutické přístupy ve fázi 3 zkoušek, aby se zjistil dopad na nejvíce znevýhodněné děti našeho světa. Studie také poskytne užitečné informace o patofyziologii.

Nové terapeutické přístupy, které mají být testovány ve studii TAME, jsou:

• Kolostrum: prášek z hovězího kolostra s vysokým obsahem bílkovin (Neovite) perorálně 1,5 g každých 8 hodin po dobu 14 dnů, rekonstituovaný vodou a podávaný nazogastrickou (NG) sondou nebo perorálně. Kolostrum snižuje zvýšenou permeabilitu epitelu pozorovanou při tepelném šoku. Kolostrum obsahuje živiny, imunoglobuliny a růstové faktory, včetně epidermálního růstového faktoru (EGF) a inzulínu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1).
• N-acetyl glukosamin (GlcNAc) bude podáván perorálně nebo pomocí NG sondy po dobu 14 dnů, postupně se zvyšuje z počáteční dávky 0,5 g na 1 g třikrát denně, aby se zabránilo osmotickému průjmu. Porucha glykosylace glykosaminoglykanů byla zaznamenána u edematózní malnutrice se sníženými koncentracemi glykosaminoglykanů v krvi, moči, ledvinách, mozku a tenkém střevě. Specifické důsledky snížené exprese heparansulfátu zahrnují prosakování střevního epitelu s hypoalbuminémií. Bylo prokázáno, že podávání GlcNAc obnovuje nabitou bariéru střevního epitelu u Crohnovy choroby. GlcNAc může teoreticky vyvolat osmotický průjem, pokud není absorbován v tenkém střevě. I když to nebylo klinicky pozorováno u zvířat nebo u starších dětí, použijeme schéma eskalace dávky, abychom tuto možnost minimalizovali.
• Teduglutid subkutánní injekcí (0,05 mg/kg/den) denně po dobu 14 dnů. Teduglutid je dlouhodobě působící forma GLP2, která prokázala svou účinnost při střevním selhání, zlepšuje absorpci a snižuje potřebu parenterální podpory. GLP2 je hormon vylučovaný L buňkami v terminálním ileu, který řídí opravu epitelu a zprostředkovává střevní adaptaci zvýšenou buněčnou proliferací a hypertrofií klků.
• Budesonid 3 mg perorálně denně po dobu 7 dnů, poté 2 mg po dobu 4 dnů a poté 1 mg po dobu 3 dnů. Budesonid je standardní terapií Crohnovy choroby a lze jej použít u refrakterní celiakie. Vzhledem k tomu, že malnutriční enteropatie je charakterizována střevním zánětem s infiltrací aktivovaných T buněk, je racionální protizánětlivý přístup. Předchozí studie s mesalazinem v Keni potvrdila, že imunomodulační přístup je bezpečný v nastavení SAM, ale cílení na tenké, spíše než tlusté střevo účinnější látkou bude pravděpodobně účinnější.