Enfoques terapéuticos para la enteropatía por desnutrición (TAME)

Durante las últimas dos décadas, tres desarrollos clave en el enfoque del tratamiento han mejorado el resultado de la SAM: protocolos de manejo estandarizados, alimentos terapéuticos listos para usar (RUTF) y manejo comunitario de la desnutrición aguda (CMAM). El CMAM tiene cuatro componentes, a saber, movilización comunitaria e identificación comunitaria de casos de desnutrición aguda, programa de alimentación suplementaria (SFP) para niños con desnutrición aguda moderada (MAM), programa terapéutico ambulatorio (OTP) de SAM sin complicaciones médicas y manejo hospitalario de MAS con complicaciones médicas Sin embargo, los niños gravemente desnutridos con complicaciones médicas que requieren hospitalización a menudo no responden al tratamiento y continúan experimentando una alta mortalidad hospitalaria de hasta el 35%. Incluso después del alta, los niños tienen un mal pronóstico, con una mortalidad del 42% durante el año siguiente. Es un subgrupo de niños con SAM y diarrea aguda o persistente el que presenta los desafíos de manejo más difíciles, aunque la gran mayoría de los niños con SAM tienen un grado sustancial de enteropatía. Las pautas de tratamiento actuales para la SAM no están bien respaldadas por una base de evidencia, y hay escasez de datos de ensayos clínicos; en particular, no existen intervenciones específicas dirigidas a la enteropatía en la MAS. En una revisión sistemática, solo se encontraron tres ensayos que informaran sobre el tratamiento de la MAS y la diarrea persistente, y ningún ensayo que tratara con niños infectados por el VIH. Por lo tanto, los investigadores creen que se necesitan urgentemente nuevos enfoques terapéuticos y que una serie de pequeños ensayos de fase 2 podría guiar el desarrollo de una nueva generación de tratamientos. Estos ensayos deberían centrarse en reparar el daño a la mucosa del intestino delgado, ya que ahora hay evidencia sustancial de que juega un papel central en la génesis de la inflamación sistémica, la translocación bacteriana y la sepsis con todas sus consecuencias nutricionales adversas.

Evidencia de enteropatía por desnutrición: estudios recientes han sido muy informativos sobre la contribución infecciosa a la disfunción del intestino delgado en niños desnutridos. Una alta carga de patógenos causa daño a la mucosa que exacerba el deterioro nutricional y conduce a una mayor susceptibilidad a la infección y deterioro de la regeneración epitelial, en un proceso cíclico descrito por primera vez en América Central en la década de 1970. Este daño de la mucosa en SAM se denomina aquí enteropatía por desnutrición. En estudios anteriores, los marcadores de translocación microbiana e inflamación sistémica aumentaron drásticamente en niños con SAM en comparación con controles sanos. La enteropatía se caracteriza por múltiples rupturas epiteliales, translocación microbiana desde la luz intestinal a la circulación sistémica e inflamación sistémica. Se observaron rupturas epiteliales en cortes histológicos (teñidos con hematoxilina/eosina) y estudios de cortes usando inmunofluorescencia para claudina 4 y E-cadherina. En adultos, se demostró que estas lesiones ocurren in vivo mediante endomicroscopia láser confocal. También hubo un patrón consistente de reparación epitelial embotada, con péptido 2 similar al glucagón (GLP2) reducido en suero, factor de trébol 3 reducido en aspirados duodenales y una firma transcriptómica fuerte de defensa mucosa alterada. Se identificaron dos anomalías inmunológicas adicionales en niños con enteropatía por desnutrición: autoanticuerpos de tipo celíaco falsos positivos de bajo nivel y regulación positiva de SMAD7 similar al patrón observado en la enfermedad de Crohn. Juntas, estas anomalías indican que existe un daño estructural y funcional sustancial en el intestino delgado, y que esta patología intestinal primaria está asociada con secuelas sistémicas.

Las pautas de la OMS establecen claramente que el tratamiento con antibióticos debe ser parte del manejo inicial de todos los casos de MAS, ya sea que estén asociados con características manifiestas de infección (MAS 'complicada') o no (MAS 'no complicada'). El uso de antibióticos se asoció con una reducción de la mortalidad a corto plazo y una mejor rehabilitación nutricional en la MAS sin complicaciones médicas en Malawi, pero la profilaxis posterior al alta con cotrimoxazol no redujo la mortalidad a largo plazo después de una MAS complicada en Kenia, y en Níger los antibióticos no otorgaron ningún beneficio. Incluso en el grupo con el mejor resultado en el ensayo de antibióticos de Malawi, la mortalidad no se redujo por debajo del 4 % durante 12 semanas en niños tratados como pacientes ambulatorios en OTP. Este parece ser un piso de cristal por debajo del cual nunca ha sido posible reducir la mortalidad en la MAS, incluso en casos no complicados en la comunidad o en ensayos clínicos. En la MAS con complicaciones médicas que se manejan como pacientes hospitalizados, la mortalidad es mucho mayor, y cuando se combina con la infección por el VIH puede llegar al 35% en el hospital y al 62% durante un año después del alta.

Si los antibióticos óptimos son insuficientes para reducir la mortalidad por debajo del 4 % en los casos no complicados tratados en la comunidad, y la mortalidad es mucho mayor en los casos complicados, debe haber otros factores que conducen inexorablemente a resultados adversos en un subgrupo de niños con MAS complicada. Parece que uno de los principales contribuyentes a la mortalidad residual observada después de implementar las terapias óptimas actuales es el fracaso de la restitución en el intestino. Esto significa que en un subgrupo de niños con SAM, en gran parte pero no exclusivamente aquellos con diarrea persistente, la mucosa intestinal está dañada y tiene fugas, lo que permite la salida de proteínas plasmáticas y la entrada de productos microbianos luminales, y no se repara después del ataque infeccioso. La evidencia que conduce a esta interpretación es:

i. En niños con SAM y diarrea persistente, se visualizan brechas epiteliales en cortes teñidos con hematoxilina/eosina y usando inmunohistoquímica para claudina-4 y E-cadherina; ii. Son morfológicamente similares a las lesiones observadas en la enteropatía ambiental en adultos, aunque más graves y numerosas; iii. Las proteínas plasmáticas se detectan fácilmente en transferencias de Western de aspirados duodenales, lo que sugiere una fuga de sangre a la luz intestinal; IV. Los biomarcadores de productos microbianos (ADN bacteriano y lipopolisacárido) se encuentran en concentraciones muy altas en sangre periférica, evidencia directa de la translocación microbiana del lumen a la sangre; v. Los niños con diarrea persistente y desnutrición tienen concentraciones circulantes reducidas de péptido 2 similar al glucagón (GLP2) y factor de trébol 3 reducido en las secreciones intestinales, lo que sugiere una falla de los mecanismos de reparación homeostática. El LPS circulante fue inversamente proporcional al GLP2 circulante, y esto siguió siendo cierto en el análisis multivariante.

En un estudio reciente de niños con SAM complicada en Malawi, los niños que fallecieron tenían más probabilidades de tener diarrea y niveles más altos de calprotectina fecal (un marcador de inflamación intestinal), y los niveles de inflamación sistémica estaban directamente relacionados con la mortalidad. Ahora hay pruebas claras de que la enteropatía se asocia con inflamación sistémica y mortalidad en la MAS y se requiere un nuevo paradigma de tratamiento para mejorar los resultados.

Hay una necesidad de nuevos enfoques. Los investigadores postulan que la lesión central en la enteropatía por desnutrición es la fuga epitelial a través del daño de las uniones estrechas y las microerosiones, por lo que proponen una terapia dirigida a la restauración de la barrera mucosa que permitirá revertir la cascada de trastornos inflamatorios posteriores. Se requieren enfoques novedosos para lograr una mejora radical en el resultado y reducir las tasas actuales de mortalidad inaceptablemente altas. El ensayo TAME investigará cuatro enfoques terapéuticos potenciales para lograr la restauración de la mucosa. El calostro, la teduglutida y la N-acetil glucosamina están destinados a lograr la cicatrización de la mucosa. La budesonida, un corticosteroide con absorción limitada, se dirige a los cambios inflamatorios aguas abajo; en condiciones inflamatorias como la enfermedad celíaca o la enfermedad de Crohn, los esteroides producen una respuesta clínica rápida. Si alguna de estas intervenciones tiene un impacto en la enteropatía por desnutrición, será posible probar estos enfoques terapéuticos novedosos en ensayos de fase 3 para detectar un impacto en los niños más desfavorecidos de nuestro mundo. El ensayo también generará información útil sobre la fisiopatología.

Los nuevos enfoques terapéuticos que se probarán en el ensayo TAME son:

• Calostro: polvo de calostro bovino rico en proteínas (Neovite) por vía oral, 1,5 g cada 8 horas durante 14 días, reconstituido con agua y administrado a través de una sonda nasogástrica (NG) o por vía oral. El calostro reduce el aumento de la permeabilidad epitelial que se observa en el choque térmico. El calostro contiene nutrientes, inmunoglobulinas y factores de crecimiento, incluido el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1).
• La N-acetil glucosamina (GlcNAc) se administrará por vía oral o por sonda NG durante 14 días, aumentando gradualmente desde una dosis inicial de 0,5 g a 1 g tres veces al día para evitar la diarrea osmótica. Se ha observado alteración de la glicosilación de glucosaminoglucanos en la desnutrición edematosa, con concentraciones reducidas de glucosaminoglucanos en sangre, orina, riñón, cerebro e intestino delgado. Las consecuencias específicas de la reducción de la expresión de heparán sulfato incluyen fugas epiteliales intestinales con hipoalbuminemia. Se ha demostrado que la administración de GlcNAc restaura la barrera cargada del epitelio intestinal en la enfermedad de Crohn. En teoría, la GlcNAc puede inducir diarrea osmótica si no se absorbe en el intestino delgado. Aunque esto no se ha observado clínicamente en animales o en niños mayores, utilizaremos un programa de escalada de dosis para minimizar la posibilidad de que esto suceda.
• Teduglutida por inyección subcutánea (0,05 mg/kg/día) diariamente durante 14 días. La teduglutida es una forma de GLP2 de acción prolongada que ha demostrado su eficacia en la insuficiencia intestinal, mejorando la absorción y reduciendo la necesidad de soporte parenteral. GLP2 es una hormona secretada por las células L en el íleon terminal, que impulsa la reparación epitelial y media la adaptación intestinal mediante el aumento de la proliferación celular y la hipertrofia de las vellosidades.
• Budesonida 3 mg por vía oral al día durante 7 días, luego 2 mg durante 4 días y luego 1 mg durante 3 días. La budesonida es la terapia estándar para la enfermedad de Crohn y puede usarse para la enfermedad celíaca refractaria. Dado que la enteropatía por desnutrición se caracteriza por inflamación intestinal, con infiltración de células T activadas, es racional un enfoque antiinflamatorio. Un ensayo anterior de mesalazina en Kenia confirmó que un enfoque inmunomodulador es seguro en el contexto de la SAM, pero es probable que sea más eficaz dirigirse al intestino delgado, en lugar del grueso, con un agente más potente.