Therapeutische benaderingen van ondervoeding Enteropathie (TAME)

In de afgelopen twee decennia hebben drie belangrijke ontwikkelingen in de benadering van behandeling de uitkomst van SAM verbeterd: gestandaardiseerde managementprotocollen, kant-en-klare therapeutische voeding (RUTF) en community management of acute malnutrition (CMAM). CMAM heeft vier componenten, namelijk gemeenschapsmobilisatie en gemeenschapsidentificatie van gevallen van acute ondervoeding, aanvullend voedingsprogramma (SFP) voor kinderen met matige acute ondervoeding (MAM), ambulant therapeutisch programma (OTP) van SAM zonder medische complicaties en intramurale behandeling van SAM met medische complicaties Ernstig ondervoede kinderen met medische complicaties waarvoor ziekenhuisopname nodig is, reageren echter vaak niet op de behandeling en hebben nog steeds te maken met een hoge ziekenhuissterfte tot 35%. Zelfs na ontslag hebben kinderen een slechte prognose, met 42% mortaliteit in het volgende jaar. Het is een subgroep van kinderen met SAM en acute of aanhoudende diarree die de moeilijkste managementuitdagingen vormt, hoewel de overgrote meerderheid van de kinderen met SAM een substantiële mate van enteropathie heeft. De huidige behandelingsrichtlijnen voor SAM worden niet goed ondersteund door bewijs en er is een gebrek aan gegevens over klinische onderzoeken; in het bijzonder zijn er geen specifieke interventies om enteropathie bij SAM aan te pakken. In een systematische review werden slechts drie onderzoeken gevonden die het management van SAM en aanhoudende diarree informeerden, en geen onderzoeken die betrekking hadden op het met hiv geïnfecteerde kind. De onderzoekers zijn daarom van mening dat nieuwe therapeutische benaderingen dringend nodig zijn en dat een reeks kleine fase 2-onderzoeken de ontwikkeling van een nieuwe generatie behandelingen zou kunnen begeleiden. Deze onderzoeken zouden zich moeten richten op het herstellen van schade aan het slijmvlies van de dunne darm, aangezien er nu substantieel bewijs is dat dit een centrale rol speelt in het ontstaan ​​van systemische ontsteking, bacteriële translocatie en sepsis met alle nadelige voedingsgevolgen van dien.

Bewijs van ondervoeding enteropathie: Recente studies zijn zeer informatief over de infectieuze bijdrage aan disfunctie van de dunne darm bij ondervoede kinderen. Een hoge ziekteverwekkers veroorzaken schade aan het slijmvlies, wat voedingsstoornissen verergert en leidt tot verdere vatbaarheid voor infecties en verminderde epitheliale regeneratie, in een cyclisch proces dat voor het eerst werd beschreven in Midden-Amerika in de jaren zeventig. Deze slijmvliesbeschadiging bij SAM wordt hier malnutritie-enteropathie genoemd. In eerdere studies waren markers van microbiële translocatie en systemische ontsteking dramatisch verhoogd bij kinderen met SAM in vergelijking met gezonde controles. Enteropathie wordt gekenmerkt door meerdere epitheliale breuken, microbiële translocatie van het darmlumen naar de systemische circulatie en systemische ontsteking. Epitheliale breuken waren aanwezig in histologische (met hematoxyline/eosine gekleurde) coupes en coupesstudies met behulp van immunofluorescentie voor claudine 4 en E-cadherine. Bij volwassenen bleken deze laesies in vivo voor te komen met behulp van confocale laser-endomicroscopie. Er was ook een consistent patroon van afgestompt epitheelherstel, met verminderd glucagonachtig peptide 2 (GLP2) in serum, verminderd klaverbladfactor 3 in duodenale aspiraten en een sterke transcriptomische signatuur van verminderde slijmvliesafweer. Twee andere immunologische afwijkingen werden geïdentificeerd bij kinderen met enteropathie door ondervoeding: laag-niveau vals-positieve coeliakie-achtige auto-antilichamen en opwaartse regulatie van SMAD7 vergelijkbaar met het patroon dat wordt gezien bij de ziekte van Crohn. Samen geven deze afwijkingen aan dat er substantiële structurele en functionele schade aan de dunne darm is en dat deze primaire darmpathologie geassocieerd is met systemische gevolgen.

In de richtlijnen van de WHO staat duidelijk dat behandeling met antibiotica deel moet uitmaken van de initiële behandeling van alle gevallen van SAM, ongeacht of deze verband houden met openlijke kenmerken van infectie ('gecompliceerde' SAM) of niet ('ongecompliceerde' SAM). Antibioticagebruik ging gepaard met verminderde sterfte op korte termijn en verbeterde voedingsrehabilitatie in SAM zonder medische complicaties in Malawi, maar profylaxe na ontslag met cotrimoxazol verminderde de sterfte op lange termijn na gecompliceerde SAM in Kenia niet, en in Niger leverden antibiotica geen voordeel op. Zelfs in de beste uitkomstgroep in de Malawi-antibioticastudie was de mortaliteit niet lager dan 4% in 12 weken bij kinderen die als poliklinische patiënten in OTP werden behandeld. Dit lijkt een glazen vloer waaronder het nooit mogelijk is geweest om de mortaliteit bij SAM te verminderen, zelfs niet in ongecompliceerde gevallen in de gemeenschap of in klinische onderzoeken. Bij SAM met medische complicaties die als intramurale patiënt worden behandeld, is de mortaliteit veel hoger, en in combinatie met HIV-infectie kan deze oplopen tot 35% in het ziekenhuis en 62% gedurende een jaar na ontslag.

Als optimale antibiotica onvoldoende zijn om de mortaliteit onder de 4% te brengen in ongecompliceerde gevallen die in de gemeenschap worden behandeld, en de mortaliteit veel hoger is in gecompliceerde gevallen, moeten er andere factoren zijn die onverbiddelijk leiden tot nadelige resultaten in een subgroep van kinderen met gecompliceerde SAM. Het lijkt erop dat een belangrijke bijdrage aan de resterende mortaliteit die wordt waargenomen nadat de huidige optimale therapieën zijn geïmplementeerd, het falen van herstel in de darm is. Dit betekent dat bij een deel van de kinderen met SAM, grotendeels maar niet uitsluitend degenen met aanhoudende diarree, het darmslijmvlies beschadigd en lek is, waardoor de uitstroom van plasma-eiwitten en de instroom van luminale microbiële producten mogelijk is, en niet herstelt na het infectieuze letsel. Het bewijs dat tot deze interpretatie leidt, is:

i. Bij kinderen met SAM en aanhoudende diarree zijn er epitheelopeningen zichtbaar in met hematoxyline/eosine gekleurde secties en met behulp van immunohistochemie voor claudine-4 en E-cadherine; ii. Deze zijn morfologisch vergelijkbaar met laesies die worden gezien bij omgevingsenteropathie bij volwassenen, hoewel ernstiger en talrijker; iii. Plasma-eiwitten worden gemakkelijk gedetecteerd in Western-blots van aspiraten van de twaalfvingerige darm, wat wijst op lekkage van het bloed naar het darmlumen; iv. Biomarkers van microbiële producten (bacterieel DNA en lipopolysaccharide) worden in zeer hoge concentraties aangetroffen in perifeer bloed, direct bewijs van microbiële translocatie van lumen naar bloed; v. Kinderen met aanhoudende diarree en ondervoeding hebben verminderde circulerende concentraties van glucagonachtig peptide-2 (GLP2) en verminderde klaverbladfactor 3 in darmsecreties, wat duidt op een falen van homeostatische herstelmechanismen. Circulerende LPS was omgekeerd evenredig met circulerend GLP2, en dit bleef zo ​​in multivariate analyse.

In een recent onderzoek onder kinderen met gecompliceerde SAM in Malawi, hadden kinderen die stierven meer kans op diarree en hogere niveaus van fecale calprotectine (een marker van darmontsteking), en niveaus van systemische ontsteking waren direct gerelateerd aan mortaliteit. Er is nu duidelijk bewijs dat enteropathie wordt geassocieerd met systemische ontsteking en mortaliteit bij SAM en er is een nieuw behandelingsparadigma nodig om de resultaten te verbeteren.

Er is behoefte aan nieuwe benaderingen. De onderzoekers veronderstellen dat de centrale laesie bij malnutritie-enteropathie epitheellekkage is door beschadiging van nauwe verbindingen en micro-erosies, en stellen daarom een ​​therapie voor die gericht is op herstel van de mucosale barrière, waardoor de cascade van stroomafwaartse inflammatoire stoornissen kan worden omgedraaid. Er zijn nieuwe benaderingen nodig om een ​​radicale verbetering van de uitkomst te bereiken en de huidige onaanvaardbaar hoge sterftecijfers te verminderen. De TAME-studie zal vier mogelijke therapeutische benaderingen onderzoeken om mucosaal herstel te bereiken. Colostrum, teduglutide en N-acetylglucosamine zijn allemaal bedoeld om mucosale genezing te bereiken. Budesonide, een corticosteroïde met beperkte absorptie, is gericht op de stroomafwaartse inflammatoire veranderingen; bij ontstekingsaandoeningen zoals coeliakie of de ziekte van Crohn zorgen steroïden voor een snelle klinische respons. Als een van deze interventies invloed heeft op ondervoedingsenteropathie, wordt het mogelijk om deze nieuwe therapeutische benaderingen in fase 3-onderzoeken uit te proberen om de impact op de meest kansarme kinderen ter wereld te detecteren. De proef zal ook nuttige informatie opleveren over de pathofysiologie.

De nieuwe therapeutische benaderingen die getest zullen worden in de TAME-studie zijn:

• Colostrum: eiwitrijk rundercolostrumpoeder (Neovite) oraal 1,5 g om de 8 uur gedurende 14 dagen, gereconstitueerd met water en toegediend via een neussonde (NG) of oraal. Colostrum vermindert de verhoogde epitheliale permeabiliteit die wordt waargenomen bij hitteschok. Colostrum bevat voedingsstoffen, immunoglobulinen en groeifactoren, waaronder epidermale groeifactor (EGF) en insulineachtige groeifactor 1 (IGF-1).
• N-acetylglucosamine (GlcNAc) wordt gedurende 14 dagen oraal of via een NG-buis toegediend, geleidelijk verhoogd van een startdosis van 0,5 g tot 1 g driemaal daags om osmotische diarree te voorkomen. Verminderde glycosylering van glycosaminoglycanen is waargenomen bij oedemateuze ondervoeding, met verlaagde concentraties van glycosaminoglycanen in bloed, urine, nieren, hersenen en dunne darm. Specifieke gevolgen van verminderde expressie van heparaansulfaat zijn onder meer lekkage van het darmepitheel met hypoalbuminemie. Van GlcNAc-toediening is aangetoond dat het de darmepitheel geladen barrière herstelt bij de ziekte van Crohn. GlcNAc kan in theorie osmotische diarree veroorzaken als het niet in de dunne darm wordt opgenomen. Hoewel dit niet klinisch is waargenomen bij dieren of bij oudere kinderen, zullen we een dosisescalatieschema gebruiken om de kans hierop te minimaliseren.
• Teduglutide door subcutane injectie (0,05 mg/kg/dag) dagelijks gedurende 14 dagen. Teduglutide is een langwerkende vorm van GLP2 die werkzaam is gebleken bij darmfalen, de absorptie verbetert en de behoefte aan parenterale ondersteuning vermindert. GLP2 is een hormoon dat wordt uitgescheiden door L-cellen in het terminale ileum, dat epitheelherstel stimuleert en intestinale aanpassing medieert door verhoogde cellulaire proliferatie en villushypertrofie.
• Budesonide 3 mg oraal per dag gedurende 7 dagen, daarna 2 mg gedurende 4 dagen en daarna 1 mg gedurende 3 dagen. Budesonide is de standaardtherapie voor de ziekte van Crohn en kan worden gebruikt voor refractaire coeliakie. Aangezien malnutritie-enteropathie wordt gekenmerkt door darmontsteking, met infiltratie van geactiveerde T-cellen, is een ontstekingsremmende aanpak rationeel. Een eerdere proef met mesalazine in Kenia bevestigde dat een immunomodulerende benadering veilig is in de setting van SAM, maar het is waarschijnlijk effectiever om de dunne in plaats van de dikke darm te richten met een krachtiger middel.