Терапевтические подходы к энтеропатии, связанной с недоеданием (TAME)

За последние два десятилетия три ключевых изменения в подходе к лечению улучшили результаты SAM: стандартизированные протоколы ведения, готовые к употреблению лечебные продукты питания (RUTF) и ведение пациентов с острой недостаточностью питания (CMAM). CMAM состоит из четырех компонентов, а именно: мобилизация сообщества и выявление случаев острой недостаточности питания среди населения, программа дополнительного питания (SFP) для детей с умеренной острой недостаточностью питания (MAM), амбулаторная терапевтическая программа (OTP) SAM без медицинских осложнений и стационарное ведение SAM с медицинскими осложнениями Тем не менее, дети с тяжелым истощением и медицинскими осложнениями, требующие госпитализации, часто не реагируют на лечение и продолжают страдать высокой стационарной смертностью, достигающей 35%. Даже после выписки у детей прогноз неблагоприятный, смертность в течение последующего года составляет 42%. Это подгруппа детей с САМ и острой или персистирующей диареей, которые представляют собой наиболее сложные проблемы ведения, хотя подавляющее большинство детей с САМ имеют значительную степень энтеропатии. Текущие рекомендации по лечению SAM недостаточно хорошо подкреплены доказательной базой, и данных клинических испытаний не хватает; в частности, не существует конкретных вмешательств для лечения энтеропатии при SAM. В систематическом обзоре было обнаружено только три испытания, в которых содержится информация о ведении САМ и персистирующей диареи, и ни одного испытания, касающегося ВИЧ-инфицированных детей. Поэтому исследователи считают, что срочно необходимы новые терапевтические подходы, и что серия небольших испытаний фазы 2 может направить разработку нового поколения методов лечения. Эти испытания должны быть сосредоточены на восстановлении повреждений слизистой оболочки тонкой кишки, поскольку в настоящее время имеются убедительные доказательства того, что она играет центральную роль в генезе системного воспаления, бактериальной транслокации и сепсиса со всеми его неблагоприятными последствиями для питания.

Доказательства энтеропатии, связанной с недоеданием: недавние исследования показали высокую информативность инфекционного вклада в дисфункцию тонкой кишки у детей с недоеданием. Большое количество патогенов вызывает повреждение слизистой оболочки, что усугубляет нарушение питания и приводит к дальнейшей восприимчивости к инфекциям и нарушению регенерации эпителия в циклическом процессе, впервые описанном в Центральной Америке в 1970-х годах. Это повреждение слизистой оболочки при SAM здесь называется энтеропатией недоедания. В предыдущих исследованиях маркеры микробной транслокации и системного воспаления были резко повышены у детей с САМ по сравнению со здоровым контролем. Энтеропатия характеризуется множественными нарушениями эпителия, транслокацией микробов из просвета кишечника в большой круг кровообращения и системным воспалением. Эпителиальные нарушения присутствовали в гистологических (окрашенных гематоксилином/эозином) срезах и исследованиях срезов с использованием иммунофлуоресценции для клаудина 4 и Е-кадгерина. Было показано, что у взрослых эти поражения возникают in vivo с помощью конфокальной лазерной эндомикроскопии. Также наблюдалась последовательная картина притупленного восстановления эпителия со снижением уровня глюкагоноподобного пептида 2 (GLP2) в сыворотке, снижением фактора трилистника 3 в дуоденальных аспиратах и ​​сильными транскриптомными признаками нарушения защиты слизистой оболочки. Еще две иммунологические аномалии были выявлены у детей с энтеропатией, вызванной недоеданием: ложноположительные аутоантитела, подобные целиакии, низкого уровня и активация SMAD7, сходная с картиной, наблюдаемой при болезни Крона. В совокупности эти аномалии указывают на существенное структурное и функциональное повреждение тонкой кишки и на то, что эта первичная патология кишечника связана с системными последствиями.

В рекомендациях ВОЗ четко указано, что лечение антибиотиками должно быть частью начального лечения всех случаев САМ, независимо от того, связаны ли они с явными признаками инфекции («осложненный» САМ) или нет («неосложненный» САМ). Использование антибиотиков было связано со снижением краткосрочной смертности и улучшением нутритивной реабилитации при САМ без каких-либо медицинских осложнений в Малави, но профилактика котримоксазолом после выписки не снизила долгосрочную смертность после осложненного САМ в Кении, а в Нигере антибиотики не принесли пользы. Даже в группе наилучших исходов в исследовании антибиотиков в Малави смертность не снизилась ниже 4% в течение 12 недель у детей, получавших амбулаторное лечение в рамках OTP. Кажется, что это стеклянный пол, ниже которого никогда не удавалось снизить смертность от SAM, даже в неосложненных случаях в обществе или в клинических испытаниях. При САМ с соматическими осложнениями, которые ведутся в стационаре, смертность значительно выше, а при сочетании с ВИЧ-инфекцией может достигать 35% в стационаре и 62% через год после выписки.

Если оптимальные антибиотики недостаточны для снижения смертности ниже 4% в неосложненных случаях, лечащихся в стационаре, а смертность намного выше в осложненных случаях, должны быть другие факторы, которые неизбежно приводят к неблагоприятным исходам в подгруппе детей с осложненным САМ. По-видимому, основным фактором остаточной смертности, наблюдаемой после применения современных оптимальных методов лечения, является недостаточность реституции в кишечнике. Это означает, что в подгруппе детей с SAM, в основном, но не исключительно у детей с персистирующей диареей, слизистая оболочка кишечника повреждена и негерметична, что обеспечивает отток белков плазмы и приток кишечных микробных продуктов, и не может восстановиться после инфекционного инсульта. Доказательства, ведущие к этой интерпретации:

я. У детей с САМ и персистирующей диареей на срезах, окрашенных гематоксилином/эозином, и с помощью иммуногистохимии на клаудин-4 и Е-кадгерин визуализируются эпителиальные разрывы; II. Они морфологически похожи на поражения, наблюдаемые при экологической энтеропатии у взрослых, хотя более тяжелые и более многочисленные; III. Белки плазмы легко выявляются в вестерн-блоте аспиратов двенадцатиперстной кишки, что предполагает утечку из крови в просвет кишечника; IV. Биомаркеры микробных продуктов (бактериальная ДНК и липополисахарид) обнаруживаются в очень высоких концентрациях в периферической крови, что является прямым свидетельством микробной транслокации из просвета в кровь; v. У детей с персистирующей диареей и недоеданием снижена концентрация циркулирующего глюкагоноподобного пептида-2 (GLP2) и снижена концентрация фактора трилистника 3 в кишечном секрете, что свидетельствует о нарушении механизмов гомеостатической репарации. Циркулирующий LPS был обратно пропорционален циркулирующему GLP2, и это оставалось верным при многомерном анализе.

В недавнем исследовании детей с осложненным САМ в Малави умершие дети с большей вероятностью страдали диареей и более высокими уровнями фекального кальпротектина (маркер воспаления кишечника), а уровни системного воспаления были непосредственно связаны со смертностью. В настоящее время имеются четкие доказательства того, что энтеропатия связана с системным воспалением и смертностью при САМ, и для улучшения результатов требуется новая парадигма лечения.

Нужны новые подходы. Исследователи постулируют, что центральным поражением при энтеропатии, вызванной недостаточностью питания, является эпителиальная негерметичность из-за повреждения плотных контактов и микроэрозий, и поэтому предлагают терапию, направленную на восстановление слизистого барьера, что позволит обратить вспять каскад последующих воспалительных нарушений. Необходимы новые подходы для достижения радикального улучшения результатов и снижения нынешних неприемлемо высоких показателей смертности. В исследовании TAME будут изучены четыре возможных терапевтических подхода к восстановлению слизистой оболочки. Молозиво, тедуглутид и N-ацетилглюкозамин предназначены для заживления слизистой оболочки. Будесонид, кортикостероид с ограниченной абсорбцией, нацелен на последующие воспалительные изменения; при воспалительных состояниях, таких как глютеновая болезнь или болезнь Крона, стероиды вызывают быстрый клинический ответ. Если какое-либо из этих вмешательств повлияет на энтеропатию, связанную с недоеданием, станет возможным опробовать эти новые терапевтические подходы в испытаниях фазы 3, чтобы определить влияние на самых обездоленных детей в мире. Испытание также даст полезную информацию о патофизиологии.

В исследовании TAME будут тестироваться новые терапевтические подходы:

• Молозиво: порошок коровьего молозива с высоким содержанием белка (Neovite) перорально по 1,5 г каждые 8 ​​часов в течение 14 дней, разведенный водой и вводимый через назогастральный зонд (НГ) или перорально. Молозиво уменьшает повышенную проницаемость эпителия, наблюдаемую при тепловом шоке. Молозиво содержит питательные вещества, иммуноглобулины и факторы роста, включая эпидермальный фактор роста (EGF) и инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1).
• N-ацетилглюкозамин (GlcNAc) будет вводиться перорально или через назогастральный зонд в течение 14 дней, постепенно увеличивая дозу от начальной дозы 0,5 г до 1 г три раза в день, чтобы избежать осмотической диареи. Нарушение гликозилирования гликозаминогликанов было отмечено при отечной недостаточности питания со сниженными концентрациями гликозаминогликанов в крови, моче, почках, головном мозге и тонком кишечнике. Конкретные последствия снижения экспрессии гепарансульфата включают проницаемость эпителия кишечника с гипоальбуминемией. Было показано, что введение GlcNAc восстанавливает кишечный эпителиальный заряженный барьер при болезни Крона. GlcNAc теоретически может вызывать осмотическую диарею, если не всасывается в тонком кишечнике. Хотя это не наблюдалось клинически у животных или у детей старшего возраста, мы будем использовать график повышения дозы, чтобы свести к минимуму вероятность этого.
• Тедуглутид подкожно (0,05 мг/кг/день) ежедневно в течение 14 дней. Тедуглутид представляет собой форму ГПП2 длительного действия, которая доказала свою эффективность при кишечной недостаточности, улучшая всасывание и снижая потребность в парентеральной поддержке. GLP2 представляет собой гормон, секретируемый L-клетками терминального отдела подвздошной кишки, который управляет репарацией эпителия и опосредует кишечную адаптацию за счет повышенной клеточной пролиферации и гипертрофии ворсинок.
• Будесонид по 3 мг внутрь в течение 7 дней, затем по 2 мг в течение 4 дней, затем по 1 мг в течение 3 дней. Будесонид является стандартной терапией болезни Крона и может использоваться при рефрактерной глютеновой болезни. Поскольку для энтеропатии недостаточности питания характерно воспаление кишечника с инфильтрацией активированными Т-клетками, рациональным является противовоспалительный подход. Предыдущее испытание месалазина в Кении подтвердило, что иммуномодулирующий подход безопасен в условиях SAM, но воздействие на тонкий, а не на толстый кишечник более сильнодействующим агентом, вероятно, будет более эффективным.