영양 실조 장병증에 대한 치료적 접근 (TAME)

지난 20년 동안 치료 접근 방식의 세 가지 주요 개발은 SAM의 결과를 향상시켰습니다. 표준화된 관리 프로토콜, 바로 사용할 수 있는 치료 식품(RUTF) 및 지역사회 급성 영양실조 관리(CMAM)입니다. CMAM은 급성 영양실조 사례에 대한 지역사회 동원 및 지역사회 식별, 중등도 급성 영양실조(MAM) 아동을 위한 보충 수유 프로그램(SFP), 의학적 합병증이 없는 SAM의 외래환자 치료 프로그램(OTP), 의학적 합병증이 있는 SAM 그러나 입원이 필요한 의학적 합병증이 있는 심각한 영양실조 아동은 종종 치료에 반응하지 않고 최대 35%의 높은 입원 환자 사망률을 계속 경험합니다. 퇴원 후에도 어린이는 예후가 좋지 않아 다음 해에 42%의 사망률을 보입니다. SAM을 가진 어린이의 대다수가 상당한 정도의 장병을 가지고 있지만 가장 어려운 관리 문제를 제기하는 SAM 및 급성 또는 지속성 설사를 가진 어린이의 하위 그룹입니다. SAM에 대한 현재 치료 지침은 증거 기반에 의해 잘 뒷받침되지 않으며 임상 시험 데이터가 부족합니다. 특히, SAM에서 표적 장병증에 대한 특정 개입이 없습니다. 체계적인 검토에서 SAM 및 지속적인 설사의 관리를 알리는 3건의 임상시험만 발견되었으며 HIV에 감염된 아동을 다루는 임상시험은 없었습니다. 따라서 연구자들은 새로운 치료법이 시급히 필요하며 일련의 소규모 2상 시험이 차세대 치료법 개발을 안내할 수 있다고 믿습니다. 이러한 임상시험은 소장 점막의 손상을 복구하는 데 초점을 맞춰야 합니다. 이제 이것이 전신 염증, 세균 전좌 및 패혈증의 발생에 중심적인 역할을 한다는 실질적인 증거가 있기 때문입니다.

영양실조 장병증의 증거: 최근 연구는 영양실조 어린이의 소장 기능 장애에 대한 전염성 기여에 대해 매우 유익했습니다. 높은 병원체 부담은 1970년대 중앙 아메리카에서 처음으로 기술된 주기적인 과정에서 영양 손상을 악화시키는 점막 손상을 유발하고 감염에 대한 추가 감수성과 손상된 상피 재생으로 이어집니다. SAM의 이러한 점막 손상은 여기에서 영양실조 장병증이라고 합니다. 이전 연구에서 건강한 대조군에 비해 SAM을 가진 어린이에서 미생물 전좌 및 전신 염증의 마커가 극적으로 증가했습니다. 장병증은 다중 상피 파열, 소화관 내강에서 전신 순환계로의 미생물 전이 및 전신 염증을 특징으로 합니다. 클라우딘 4 및 E-카드헤린에 대한 면역형광법을 사용한 조직학적(헤마톡실린/에오신-염색) 절편 및 절편 연구에서 상피 파열이 존재했습니다. 성인에서 이러한 병변은 공초점 레이저 내시경 검사를 사용하여 생체 내에서 발생하는 것으로 나타났습니다. 또한 혈청에서 감소된 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP2), 십이지장 흡인물에서 감소된 트레포일 인자 3 및 손상된 점막 방어의 강력한 전사체 시그니처와 함께 무딘 상피 복구의 일관된 패턴이 있었습니다. 영양결핍 장병증이 있는 소아에서 2가지 추가 면역학적 이상이 확인되었습니다: 낮은 수준의 위양성 체강 유사 자가항체 및 크론병에서 보이는 패턴과 유사한 SMAD7의 상향조절. 함께, 이러한 이상은 소장에 상당한 구조적 및 기능적 손상이 있음을 나타내며 이 일차적인 장 병리가 전신적 후유증과 관련되어 있음을 나타냅니다.

WHO 가이드라인은 감염의 명백한 특징('복잡한' SAM)과 관련이 있든 없든('복잡하지 않은' SAM), 모든 SAM 사례의 초기 관리에 항생제 치료가 포함되어야 한다고 명시하고 있습니다. 항생제 사용은 말라위에서 의학적 합병증 없이 SAM에서 단기 사망률 감소 및 영양 재활 개선과 관련이 있었지만 퇴원 후 코트리목사졸을 사용한 예방은 케냐에서 복잡한 SAM 후 장기 사망률을 감소시키지 않았고 니제르 항생제는 이점을 부여하지 않았습니다. 말라위 항생제 시험에서 최상의 결과를 얻은 그룹에서도 OTP에서 외래환자로 관리된 소아에서 12주 동안 사망률이 4% 미만으로 감소하지 않았습니다. 이것은 지역 사회나 임상 시험에서 복잡하지 않은 경우에도 SAM에서 사망률을 줄이는 것이 결코 불가능했던 유리 바닥처럼 보입니다. 입원 환자로 관리되는 의학적 합병증이 있는 SAM에서 사망률은 훨씬 더 높으며 HIV 감염과 결합하면 병원에서 35%, 퇴원 후 1년 동안 62%에 이를 수 있습니다.

최적의 항생제가 지역사회에서 치료되는 합병증이 없는 경우의 사망률을 4% 미만으로 줄이기에 불충분하고 합병증이 있는 경우 사망률이 훨씬 더 높다면 복합 SAM이 있는 어린이 하위 그룹에서 불가피하게 불리한 결과를 초래하는 다른 요인이 있어야 합니다. 현재 최적의 치료법이 구현된 후 관찰된 잔여 사망률의 주요 원인은 장내 복원 실패인 것으로 보입니다. 이것은 SAM을 가진 어린이의 하위 집합에서 대부분은 아니지만 지속적인 설사가 있는 어린이의 장 점막이 손상되고 새어 나와 혈장 단백질의 유출과 내강 미생물 제품의 유입을 허용하고 감염성 손상 후 복구에 실패함을 의미합니다. 이 해석으로 이어지는 증거는 다음과 같습니다.

나. SAM 및 지속적인 설사가 있는 어린이의 경우 haematoxylin/eosin으로 염색된 절편과 claudin-4 및 E-cadherin에 대한 면역조직화학을 사용하여 시각화된 상피 간극이 있습니다. ii. 이것들은 형태적으로 성인의 환경 장병증에서 보이는 병변과 유사하지만 더 심각하고 더 많습니다. iii. 혈장 단백질은 십이지장 흡인의 웨스턴 블롯에서 쉽게 검출되며 혈액에서 장 내강으로의 누출을 시사합니다. iv. 미생물 제품의 바이오마커(세균 DNA 및 리포다당류)는 말초 혈액에서 매우 높은 농도로 발견되며 미생물이 내강에서 혈액으로 전이되었다는 직접적인 증거입니다. v. 지속적인 설사와 영양실조가 있는 어린이는 글루카곤 유사 펩티드-2(GLP2)의 순환 농도가 감소하고 장 분비물에서 트레포일 인자 3이 감소하여 항상성 복구 메커니즘의 실패를 시사합니다. 순환 LPS는 순환 GLP2에 반비례했으며 이는 다변량 분석에서도 마찬가지였습니다.

말라위에서 복잡한 SAM을 앓고 있는 어린이에 대한 최근 연구에서 사망한 어린이는 설사와 대변 칼프로텍틴(장 염증의 지표) 수치가 높을 가능성이 더 높았으며 전신 염증 수준은 사망률과 직접적인 관련이 있었습니다. 장병증이 SAM에서 전신 염증 및 사망률과 연관되어 있으며 결과를 개선하기 위해서는 새로운 치료 패러다임이 필요하다는 명확한 증거가 있습니다.

새로운 접근법이 필요합니다. 연구자들은 영양실조 장병증의 중심 병변이 밀착 연접 손상 및 미세미란을 통한 상피 누출이라고 가정하고, 따라서 하류 염증 장애의 캐스케이드를 역전시킬 수 있는 점막 장벽의 복원을 위한 치료법을 제안합니다. 결과를 근본적으로 개선하고 현재 용납할 수 없을 정도로 높은 사망률을 줄이기 위해서는 새로운 접근 방식이 필요합니다. TAME 시험은 점막 복원을 달성하기 위한 4가지 잠재적 치료 접근법을 조사할 것입니다. 초유, 테두글루타이드 및 N-아세틸 글루코사민은 모두 점막 치유를 달성하기 위한 것입니다. 흡수가 제한된 코르티코스테로이드인 Budesonide는 하류 염증 변화를 표적으로 합니다. 셀리악병이나 크론병과 같은 염증 상태에서 스테로이드는 빠른 임상 반응을 보입니다. 이러한 개입이 영양실조 장질환에 영향을 미치면 세계에서 가장 불우한 어린이들에게 미치는 영향을 감지하기 위한 3상 시험에서 이러한 새로운 치료법을 시도하는 것이 가능해질 것입니다. 시험은 또한 병리생리학에 대한 유용한 정보를 생성할 것입니다.

TAME 시험에서 테스트할 새로운 치료 접근법은 다음과 같습니다.

• 초유: 고단백 소 초유 분말(Neovite) 1.5g을 14일 동안 8시간마다 경구로, 물로 재구성하여 비위관(NG) 튜브를 통해 또는 경구 투여합니다. 초유는 열충격에서 나타나는 증가된 상피 투과성을 감소시킵니다. 초유에는 표피 성장 인자(EGF) 및 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1)을 포함한 영양소, 면역글로불린 및 성장 인자가 포함되어 있습니다.
• N-아세틸 글루코사민(GlcNAc)은 14일 동안 경구 또는 NG 튜브를 통해 투여되며, 삼투성 설사를 피하기 위해 시작 용량 0.5g에서 1g으로 하루 세 번 점차적으로 증가합니다. 혈액, 소변, 신장, 뇌 및 소장에서 발견되는 글리코사미노글리칸의 농도 감소와 함께 부종성 영양실조에서 글리코사미노글리칸의 손상된 글리코실화가 주목되었습니다. 감소된 헤파란 설페이트 발현의 특정 결과는 저알부민혈증을 동반한 장 상피 누출을 포함합니다. GlcNAc 투여는 크론병에서 장 상피 하전 장벽을 회복시키는 것으로 입증되었습니다. GlcNAc는 이론적으로 소장에서 흡수되지 않으면 삼투성 설사를 유발할 수 있습니다. 이것이 동물이나 나이든 어린이에게서 임상적으로 관찰되지는 않았지만 우리는 이러한 가능성을 최소화하기 위해 용량 증량 일정을 사용할 것입니다.
• 테두글루타이드 피하 주사(0.05mg/kg/일)로 14일 동안 매일. 테두글루타이드는 GLP2의 지속성 형태로 장 부전에서 효능이 입증되어 흡수를 개선하고 비경구 지원의 필요성을 줄입니다. GLP2는 회장 말단의 L 세포에서 분비되는 호르몬으로, 세포 증식 증가와 융모 비대에 의해 상피 복구를 촉진하고 장 적응을 중재합니다.
• Budesonide는 7일 동안 매일 3mg, 4일 동안 2mg, 3일 동안 1mg을 경구 투여합니다. Budesonide는 크론병의 표준 요법이며 불응성 체강 질병에 사용할 수 있습니다. 영양실조 장병증은 활성화된 T 세포의 침윤과 함께 장 염증을 특징으로 하기 때문에 항염증 접근법이 합리적입니다. 케냐의 메살라진에 대한 이전 시험에서 면역 조절 접근법이 SAM 환경에서 안전하다는 것을 확인했지만, 더 강력한 제제로 대장보다는 소장을 표적으로 삼는 것이 더 효과적일 가능성이 높습니다.