Terapeutiska tillvägagångssätt för undernäring Enteropati (TAME)

Under de senaste två decennierna har tre nyckelutvecklingar i tillvägagångssättet för behandling förbättrat resultatet av SAM: standardiserade hanteringsprotokoll, färdig att använda terapeutisk mat (RUTF) och community management av akut undernäring (CMAM). CMAM har fyra komponenter, nämligen samhällsmobilisering och samhällsidentifiering av fall av akut undernäring, kompletterande utfodringsprogram (SFP) för barn med måttlig akut undernäring (MAM), polikliniskt terapeutiskt program (OTP) av SAM utan medicinska komplikationer och slutenvård av SAM med medicinska komplikationer Men svårt undernärda barn med medicinska komplikationer som kräver sjukhusvård svarar ofta inte på behandlingen och fortsätter att uppleva hög dödlighet på slutenvården på upp till 35 %. Även efter utskrivning har barn en dålig prognos, med 42% dödlighet under det efterföljande året. Det är en undergrupp av barn med SAM och akut eller ihållande diarré som utgör de svåraste hanteringsutmaningarna, även om de allra flesta barn med SAM har en betydande grad av enteropati. Nuvarande behandlingsriktlinjer för SAM stöds inte väl av en evidensbas, och det finns en brist på data från kliniska prövningar; i synnerhet finns det inga specifika ingrepp för att rikta in sig på enteropati i SAM. I en systematisk översikt fann man endast tre studier som informerar hanteringen av SAM och ihållande diarré, och inga studier som handlade om det HIV-smittade barnet. Utredarna anser därför att nya terapeutiska tillvägagångssätt är brådskande, och att en serie små fas 2-studier kan vägleda utvecklingen av en ny generation av behandlingar. Dessa försök bör fokusera på att reparera skador på tunntarmens slemhinna, eftersom det nu finns betydande bevis för att detta spelar en central roll i uppkomsten av systemisk inflammation, bakteriell translokation och sepsis med alla dess negativa näringsmässiga konsekvenser.

Bevis på undernäring enteropati: Nyligen genomförda studier har varit mycket informativa om det smittsamma bidraget till dysfunktion i tunntarmen hos undernärda barn. En hög patogenbörda orsakar skador på slemhinnan som förvärrar näringsnedsättningen och leder till ytterligare mottaglighet för infektion och försämrad epitelregenerering, i en cyklisk process som först beskrevs i Centralamerika på 1970-talet. Denna slemhinneskada i SAM kallas här undernäring enteropati. I tidigare studier ökade markörer för mikrobiell translokation och systemisk inflammation dramatiskt hos barn med SAM jämfört med friska kontroller. Enteropati kännetecknas av flera epitelbrott, mikrobiell translokation från tarmlumen till den systemiska cirkulationen och systemisk inflammation. Epitelbrott förekom i histologiska (hematoxylin/eosin-färgade) sektioner och sektionsstudier med immunfluorescens för claudin 4 och E-cadherin. Hos vuxna visades dessa lesioner inträffa in vivo med konfokal laserendomikroskopi. Det fanns också ett konsekvent mönster av trubbig epitelial reparation, med reducerad glukagonliknande peptid 2 (GLP2) i serum, reducerad trefoil faktor 3 i duodenalaspirat och en stark transkriptomisk signatur av nedsatt slemhinneförsvar. Ytterligare två immunologiska abnormiteter identifierades hos barn med undernäring enteropati: lågnivå falskt positiva celiakiliknande autoantikroppar och uppreglering av SMAD7 liknande mönstret som ses vid Crohns sjukdom. Tillsammans indikerar dessa abnormiteter att det finns betydande strukturella och funktionella skador på tunntarmen, och att denna primära tarmpatologi är associerad med systemiska följdsjukdomar.

WHO:s riktlinjer anger tydligt att antibiotikabehandling bör vara en del av den initiala hanteringen av alla fall av SAM, oavsett om de är förknippade med uppenbara infektionsdrag (”komplicerad” SAM) eller inte (”okomplicerad” SAM). Antibiotikaanvändning var associerad med minskad korttidsdödlighet och förbättrad nutritionsrehabilitering i SAM utan medicinska komplikationer i Malawi, men profylax efter utskrivning med cotrimoxazol minskade inte långtidsdödligheten efter komplicerad SAM i Kenya, och i Niger gav antibiotika ingen fördel. Även i den bästa utfallsgruppen i Malawi-antibiotikastudien minskade inte dödligheten under 4 % under 12 veckor hos barn som behandlades som öppenvårdspatienter i OTP. Detta verkar vara ett glasgolv under vilket det aldrig har varit möjligt att minska dödligheten i SAM, inte ens i okomplicerade fall i samhället eller i kliniska prövningar. I SAM med medicinska komplikationer som hanteras som slutenvårdspatienter är dödligheten mycket högre, och i kombination med HIV-infektion kan den nå 35 % på sjukhus och 62 % över ett år efter utskrivning.

Om optimal antibiotika är otillräcklig för att minska dödligheten under 4 % i okomplicerade fall som behandlas i samhället, och dödligheten är mycket högre i komplicerade fall, måste det finnas andra faktorer som obönhörligen leder till negativa utfall i en undergrupp av barn med komplicerad SAM. Det verkar som att en stor bidragande orsak till den kvarvarande dödligheten som observerats efter att nuvarande optimala terapier har implementerats är fel på restitution i tarmen. Detta innebär att hos en undergrupp av barn med SAM, till stor del men inte uteslutande de med ihållande diarré, är tarmslemhinnan skadad och läckande, vilket tillåter utflöde av plasmaproteiner och inflöde av luminala mikrobiella produkter och inte repareras efter den infektiösa förolämpningen. Bevisen som leder till denna tolkning är:

i. Hos barn med SAM och ihållande diarré finns epitelluckor visualiserade i hematoxylin/eosin-färgade sektioner och med immunhistokemi för claudin-4 och E-cadherin; ii. Dessa liknar morfologiskt skador som ses vid enteropati i miljön hos vuxna, fastän mer allvarliga och fler; iii. Plasmaproteiner detekteras lätt i western blottar av duodenalspirat, vilket tyder på läckage från blod till tarmlumen; iv. Biomarkörer för mikrobiella produkter (bakteriellt DNA och lipopolysackarid) finns i mycket höga koncentrationer i perifert blod, direkt bevis på mikrobiell translokation från lumen till blod; v. Barn med ihållande diarré och undernäring har minskade cirkulerande koncentrationer av glukagonliknande peptid-2 (GLP2) och reducerad trefoil faktor 3 i tarmsekret, vilket tyder på ett misslyckande med homeostatiska reparationsmekanismer. Cirkulerande LPS var omvänt proportionell mot cirkulerande GLP2, och detta förblev sant i multivariat analys.

I en nyligen genomförd studie av barn med komplicerad SAM i Malawi, var barn som dog mer benägna att få diarré och högre nivåer av fekalt kalprotektin (en markör för tarminflammation), och nivåerna av systemisk inflammation var direkt relaterade till dödligheten. Det finns nu tydliga bevis för att enteropati är associerad med systemisk inflammation och mortalitet i SAM och ett nytt behandlingsparadigm krävs för att förbättra resultaten.

Det behövs nya tillvägagångssätt. Utredarna postulerar att den centrala lesionen i undernäringsenteropati är epitelläckage genom tight junction-skada och mikroerosion, och föreslår därför terapi riktad mot återställande av slemhinnebarriären som kommer att möjliggöra vändning av kaskaden av nedströms inflammatoriska störningar. Nya tillvägagångssätt krävs för att uppnå en radikal förbättring av resultatet och minska nuvarande oacceptabelt höga dödlighet. TAME-studien kommer att undersöka fyra potentiella terapeutiska tillvägagångssätt för att uppnå slemhinnerestaurering. Råmjölk, teduglutid och N-acetylglukosamin är alla avsedda att uppnå slemhinneläkning. Budesonid, en kortikosteroid med begränsad absorption, är inriktad på nedströms inflammatoriska förändringar; vid inflammatoriska tillstånd som celiaki eller Crohns sjukdom ger steroider ett snabbt kliniskt svar. Om någon av dessa interventioner påverkar undernäring enteropati, kommer det att bli möjligt att pröva dessa nya terapeutiska metoder i fas 3-studier för att upptäcka en påverkan på vår världs mest missgynnade barn. Försöket kommer också att generera användbar information om patofysiologi.

De nya terapeutiska metoderna som ska testas i TAME-studien är:

• Råmjölk: nötmjölkspulver med högt proteininnehåll (Neovite) oralt 1,5 g var 8:e timme i 14 dagar, beredd med vatten och ges genom en nasogastrisk sond (NG) eller oralt. Råmjölk minskar den ökade epitelpermeabiliteten som ses vid värmechock. Råmjölk innehåller näringsämnen, immunglobuliner och tillväxtfaktorer, inklusive epidermal tillväxtfaktor (EGF) och insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1).
• N-acetylglukosamin (GlcNAc) ges oralt eller via NG-slang under 14 dagar, gradvis ökad från en startdos på 0,5 g till 1 g tre gånger dagligen för att undvika osmotisk diarré. Nedsatt glykosylering av glykosaminoglykaner har noterats vid ödemös undernäring, med minskade koncentrationer av glykosaminoglykaner som finns i blod, urin, njure, hjärna och tunntarm. Specifika konsekvenser av minskat heparansulfatuttryck inkluderar tarmepitelläckage med hypoalbuminemi. GlcNAc-administrering har visats återställa den intestinala epitelladdade barriären vid Crohns sjukdom. GlcNAc kan teoretiskt inducera osmotisk diarré om det inte absorberas i tunntarmen. Även om detta inte har observerats kliniskt hos djur eller hos äldre barn kommer vi att använda ett dosökningsschema för att minimera risken för detta.
• Teduglutid genom subkutan injektion (0,05 mg/kg/dag) dagligen i 14 dagar. Teduglutid är en långtidsverkande form av GLP2 som har bevisad effekt vid tarmsvikt, förbättrar absorptionen och minskar behovet av parenteralt stöd. GLP2 är ett hormon som utsöndras av L-celler i den terminala ileum, som driver epitelial reparation och förmedlar tarmanpassning genom ökad cellproliferation och villushypertrofi.
• Budesonid 3 mg oralt dagligen i 7 dagar, sedan 2 mg i 4 dagar och sedan 1 mg i 3 dagar. Budesonid är standardbehandling för Crohns sjukdom och kan användas för refraktär celiaki. Eftersom undernäring enteropati kännetecknas av tarminflammation, med infiltration av aktiverade T-celler, är ett antiinflammatoriskt tillvägagångssätt rationellt. Ett tidigare försök med mesalazin i Kenya bekräftade att ett immunmodulerande tillvägagångssätt är säkert i SAM-miljön, men att rikta in sig på tunntarmen, snarare än tjocktarmen, med ett mer potent medel är sannolikt mer effektivt.