Terapeutiske tilnærminger til underernæring Enteropati (TAME)

I løpet av de siste to tiårene har tre nøkkelutviklinger i tilnærmingen til behandling forbedret resultatet av SAM: standardiserte behandlingsprotokoller, klar til bruk terapeutisk mat (RUTF) og fellesskapshåndtering av akutt underernæring (CMAM). CMAM har fire komponenter, nemlig samfunnsmobilisering og fellesskapsidentifikasjon av tilfeller av akutt underernæring, supplerende ernæringsprogram (SFP) for barn med moderat akutt underernæring (MAM), poliklinisk terapeutisk program (OTP) av SAM uten medisinske komplikasjoner og døgnbehandling av SAM med medisinske komplikasjoner Alvorlig underernærte barn med medisinske komplikasjoner som krever sykehusinnleggelse klarer imidlertid ofte ikke å svare på behandlingen, og opplever fortsatt høy stasjonær dødelighet på opptil 35 %. Selv etter utskrivning har barn en dårlig prognose, med 42 % dødelighet i løpet av det påfølgende året. Det er en undergruppe av barn med SAM og akutt eller vedvarende diaré som utgjør de vanskeligste håndteringsutfordringene, selv om de aller fleste barn med SAM har betydelig grad av enteropati. Gjeldende behandlingsretningslinjer for SAM er ikke godt støttet av en evidensbase, og det er mangel på data fra kliniske studier; spesielt er det ingen spesifikke intervensjoner for å målrette enteropati i SAM. I en systematisk oversikt ble det kun funnet tre studier som informerer behandling av SAM og vedvarende diaré, og ingen studier som omhandler det HIV-smittede barnet. Etterforskerne mener derfor at det er et presserende behov for nye terapeutiske tilnærminger, og at en serie små fase 2-studier kan lede utviklingen av en ny generasjon behandlinger. Disse forsøkene bør fokusere på å reparere skader på tynntarmslimhinnen, siden det nå er betydelig bevis på at dette spiller en sentral rolle i oppkomsten av systemisk betennelse, bakteriell translokasjon og sepsis med alle dens uheldige ernæringsmessige konsekvenser.

Bevis på underernæring enteropati: Nyere studier har vært svært informative om det smittsomme bidraget til dysfunksjon i tynntarmen hos underernærte barn. En høy patogenbyrde forårsaker skade på slimhinnen som forverrer ernæringssvikt og fører til ytterligere mottakelighet for infeksjon og nedsatt epitelregenerering, i en syklisk prosess som først ble beskrevet i Mellom-Amerika på 1970-tallet. Denne slimhinneskaden i SAM er her referert til som underernæring enteropati. I tidligere studier var markører for mikrobiell translokasjon og systemisk betennelse dramatisk økt hos barn med SAM sammenlignet med friske kontroller. Enteropati er preget av flere epitelbrudd, mikrobiell translokasjon fra tarmlumen til den systemiske sirkulasjonen og systemisk betennelse. Epitelbrudd var tilstede i histologiske (hematoksylin/eosin-fargede) seksjoner og seksjonsstudier med immunfluorescens for claudin 4 og E-cadherin. Hos voksne ble disse lesjonene vist å forekomme in vivo ved bruk av konfokal laserendomikroskopi. Det var også et konsistent mønster av avstumpet epitelreparasjon, med redusert glukagonlignende peptid 2 (GLP2) i serum, redusert trefoil faktor 3 i duodenale aspirater og en sterk transkriptomisk signatur på nedsatt slimhinneforsvar. Ytterligere to immunologiske abnormiteter ble identifisert hos barn med underernæring enteropati: lavt nivå falske positive cøliaki-lignende autoantistoffer, og oppregulering av SMAD7 som ligner på mønsteret sett ved Crohns sykdom. Sammen indikerer disse abnormitetene at det er betydelig strukturell og funksjonell skade på tynntarmen, og at denne primære tarmpatologien er assosiert med systemiske følgetilstander.

WHOs retningslinjer sier klart at antibiotikabehandling bør være en del av den første behandlingen av alle tilfeller av SAM, enten det er assosiert med åpenbare infeksjonstrekk ('komplisert' SAM) eller ikke ('ukomplisert' SAM). Antibiotikabruk var assosiert med redusert korttidsdødelighet og forbedret ernæringsrehabilitering i SAM uten medisinske komplikasjoner i Malawi, men profylakse etter utskrivning med cotrimoxazol reduserte ikke langsiktig dødelighet etter komplisert SAM i Kenya, og i Niger ga antibiotika ingen fordel. Selv i den beste utfallsgruppen i Malawi-antibiotikastudien, ble ikke dødeligheten redusert til under 4 % over 12 uker hos barn som ble behandlet som polikliniske pasienter i OTP. Dette ser ut til å være et glassgulv der det aldri har vært mulig å redusere dødeligheten i SAM, selv i ukompliserte tilfeller i samfunnet eller i kliniske studier. I SAM med medisinske komplikasjoner som behandles som inneliggende pasienter, er dødeligheten mye høyere, og i kombinasjon med HIV-infeksjon kan den nå 35 % på sykehus og 62 % over ett år etter utskrivning.

Hvis optimale antibiotika ikke er tilstrekkelig for å redusere dødeligheten under 4 % i ukompliserte tilfeller som behandles i samfunnet, og dødeligheten er mye høyere i kompliserte tilfeller, må det være andre faktorer som ubønnhørlig fører til uønskede utfall i en undergruppe av barn med komplisert SAM. Det ser ut til at en viktig bidragsyter til gjenværende dødelighet observert etter at dagens optimale terapier er implementert er svikt i restitusjon i tarmen. Dette betyr at hos en undergruppe av barn med SAM, stort sett men ikke utelukkende de med vedvarende diaré, er tarmslimhinnen skadet og lekker, noe som tillater utstrømning av plasmaproteiner og tilstrømning av luminale mikrobielle produkter, og klarer ikke å reparere seg etter den infeksiøse fornærmelsen. Bevisene som fører til denne tolkningen er:

Jeg. Hos barn med SAM og vedvarende diaré er det epitelgap visualisert i hematoxylin/eosin-fargede seksjoner og ved bruk av immunhistokjemi for claudin-4 og E-cadherin; ii. Disse er morfologisk lik lesjoner sett i miljøenteropati hos voksne, men mer alvorlige og flere; iii. Plasmaproteiner oppdages lett i western blotter av duodenalspirater, noe som tyder på lekkasje fra blod til tarmlumen; iv. Biomarkører av mikrobielle produkter (bakterielt DNA og lipopolysakkarid) finnes i svært høye konsentrasjoner i perifert blod, direkte bevis på mikrobiell translokasjon fra lumen til blod; v. Barn med vedvarende diaré og underernæring har reduserte sirkulerende konsentrasjoner av glukagon-lignende peptid-2 (GLP2) og redusert trefoil faktor 3 i tarmsekret, noe som tyder på svikt i homeostatiske reparasjonsmekanismer. Sirkulerende LPS var omvendt proporsjonal med sirkulerende GLP2, og dette forble sant i multivariat analyse.

I en fersk studie av barn med komplisert SAM i Malawi, var det mer sannsynlig at barn som døde hadde diaré og høyere nivåer av fecal calprotectin (en markør for tarmbetennelse), og nivåer av systemisk betennelse var direkte relatert til dødelighet. Det er nå klare bevis på at enteropati er assosiert med systemisk betennelse og dødelighet i SAM, og et nytt behandlingsparadigme er nødvendig for å forbedre resultatene.

Det er behov for nye tilnærminger. Etterforskerne postulerer at den sentrale lesjonen ved underernæring enteropati er epitellekkasje gjennom skader i tight junction og mikroerosjoner, og foreslår derfor terapi rettet mot gjenoppretting av slimhinnebarrieren som vil tillate reversering av kaskaden av nedstrøms inflammatoriske forstyrrelser. Nye tilnærminger er nødvendige for å oppnå en radikal forbedring i resultatet, og redusere dagens uakseptabelt høye dødelighet. TAME-studien vil undersøke fire potensielle terapeutiske tilnærminger for å oppnå slimhinnerestaurering. Råmelk, teduglutid og N-acetylglukosamin er alle ment for å oppnå slimhinneheling. Budesonid, et kortikosteroid med begrenset absorpsjon, er rettet mot nedstrøms inflammatoriske endringer; ved inflammatoriske tilstander som cøliaki eller Crohns sykdom gir steroider rask klinisk respons. Hvis noen av disse intervensjonene påvirker underernæring enteropati, vil det bli mulig å prøve ut disse nye terapeutiske tilnærmingene i fase 3-studier for å oppdage en innvirkning på vår verdens mest vanskeligstilte barn. Forsøket vil også generere nyttig informasjon om patofysiologi.

De nye terapeutiske tilnærmingene som skal testes i TAME-studien er:

• Råmelk: høy-protein bovint råmelkpulver (Neovite) oralt 1,5 g hver 8. time i 14 dager, rekonstituert med vann og gitt gjennom en nasogastrisk sonde (NG) eller oralt. Råmelk reduserer den økte epitelpermeabiliteten som sees ved varmesjokk. Råmelk inneholder næringsstoffer, immunoglobuliner og vekstfaktorer, inkludert epidermal vekstfaktor (EGF) og insulinlignende vekstfaktor 1 (IGF-1).
• N-acetylglukosamin (GlcNAc) gis oralt eller via NG-rør i 14 dager, gradvis økt fra en startdose på 0,5g, til 1g tre ganger daglig for å unngå osmotisk diaré. Nedsatt glykosylering av glykosaminoglykaner har blitt observert ved ødematøs underernæring, med reduserte konsentrasjoner av glykosaminoglykaner funnet i blod, urin, nyrer, hjerne og tynntarm. Spesifikke konsekvenser av redusert heparansulfatekspresjon inkluderer tarmepitellekkasje med hypoalbuminemi. GlcNAc-administrasjon har vist seg å gjenopprette den intestinale epitelladede barrieren ved Crohns sykdom. GlcNAc kan teoretisk indusere osmotisk diaré hvis den ikke absorberes i tynntarmen. Selv om dette ikke er observert klinisk hos dyr eller hos eldre barn, vil vi bruke en doseeskaleringsplan for å minimere sjansen for dette.
• Teduglutid ved subkutan injeksjon (0,05 mg/kg/dag) daglig i 14 dager. Teduglutid er en langtidsvirkende form av GLP2 som har bevist effekt ved tarmsvikt, forbedrer absorpsjon og reduserer behovet for parenteral støtte. GLP2 er et hormon som skilles ut av L-celler i terminal ileum, som driver epitelreparasjon og medierer tarmtilpasning ved økt cellulær proliferasjon og villushypertrofi.
• Budesonid 3 mg oralt daglig i 7 dager, deretter 2 mg i 4 dager og deretter 1 mg i 3 dager. Budesonid er standardbehandling for Crohns sykdom, og kan brukes ved refraktær cøliaki. Siden underernæring enteropati er preget av tarmbetennelse, med infiltrasjon av aktiverte T-celler, er en antiinflammatorisk tilnærming rasjonell. En tidligere utprøving av mesalazin i Kenya bekreftet at en immunmodulerende tilnærming er trygg i SAM-sammenheng, men målretting av tynntarmen i stedet for tykktarmen med et kraftigere middel vil sannsynligvis være mer effektivt.