Podejścia terapeutyczne do enteropatii niedożywienia (TAME)

W ciągu ostatnich dwóch dekad trzy kluczowe zmiany w podejściu do leczenia poprawiły wyniki SAM: wystandaryzowane protokoły postępowania, gotowa do użycia żywność terapeutyczna (RUTF) oraz zarządzanie społecznością w przypadku ostrego niedożywienia (CMAM). CMAM składa się z czterech elementów, a mianowicie mobilizacji społeczności i identyfikacji przypadków ostrego niedożywienia w społeczności, programu dożywiania (SFP) dla dzieci z umiarkowanym ostrym niedożywieniem (MAM), ambulatoryjnego programu terapeutycznego (OTP) SAM bez powikłań medycznych oraz leczenia szpitalnego SAM z powikłaniami medycznymi Jednak poważnie niedożywione dzieci z powikłaniami medycznymi wymagającymi hospitalizacji często nie reagują na leczenie i nadal doświadczają wysokiej śmiertelności szpitalnej, sięgającej 35%. Nawet po wypisie dzieci mają złe rokowania, z 42% śmiertelnością w ciągu kolejnego roku. Jest to podgrupa dzieci z SAM i ostrą lub uporczywą biegunką, która stwarza najtrudniejsze wyzwania w leczeniu, chociaż zdecydowana większość dzieci z SAM ma znaczny stopień enteropatii. Obecne wytyczne dotyczące leczenia SAM nie są dobrze poparte dowodami i brakuje danych z badań klinicznych; w szczególności nie ma konkretnych interwencji ukierunkowanych na enteropatię w SAM. W przeglądzie systematycznym znaleziono tylko trzy badania dotyczące postępowania w SAM i uporczywej biegunce oraz żadnych badań dotyczących dzieci zakażonych wirusem HIV. Badacze uważają zatem, że pilnie potrzebne są nowe podejścia terapeutyczne, a seria małych badań fazy 2 może pokierować rozwojem nowej generacji terapii. Badania te powinny koncentrować się na naprawie uszkodzeń błony śluzowej jelita cienkiego, ponieważ istnieją obecnie istotne dowody na to, że odgrywa ona kluczową rolę w genezie ogólnoustrojowego zapalenia, translokacji bakteryjnej i posocznicy ze wszystkimi jej niekorzystnymi konsekwencjami żywieniowymi.

Dowody na enteropatię spowodowaną niedożywieniem: Ostatnie badania dostarczyły wielu informacji na temat wkładu infekcji w dysfunkcję jelita cienkiego u niedożywionych dzieci. Wysokie obciążenie patogenami powoduje uszkodzenie błony śluzowej, co nasila zaburzenia odżywiania i prowadzi do dalszej podatności na infekcje i upośledzonej regeneracji nabłonka, w cyklicznym procesie opisanym po raz pierwszy w Ameryce Środkowej w latach 70. XX wieku. To uszkodzenie błony śluzowej w SAM jest tutaj określane jako enteropatia niedożywienia. We wcześniejszych badaniach markery translokacji drobnoustrojów i ogólnoustrojowego stanu zapalnego były dramatycznie podwyższone u dzieci z SAM w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Enteropatia charakteryzuje się licznymi uszkodzeniami nabłonka, translokacją drobnoustrojów ze światła jelita do krążenia ogólnoustrojowego i ogólnoustrojowym stanem zapalnym. Pęknięcia nabłonka były obecne w skrawkach histologicznych (barwionych hematoksyliną/eozyną) iw skrawkach z zastosowaniem immunofluorescencji dla klaudyny 4 i E-kadheryny. U dorosłych wykazano, że zmiany te występują in vivo przy użyciu laserowej endomikroskopii konfokalnej. Występował również spójny wzór tępej naprawy nabłonka, ze zmniejszonym peptydem glukagonopodobnym 2 (GLP2) w surowicy, zmniejszonym czynnikiem trefoil 3 w aspiratach dwunastnicy i silną sygnaturą transkryptomiczną upośledzonej obrony śluzówki. U dzieci z enteropatią niedożywienia zidentyfikowano dwie dalsze nieprawidłowości immunologiczne: niski poziom fałszywie dodatnich autoprzeciwciał podobnych do celiakii i regulacja w górę SMAD7 podobna do wzorca obserwowanego w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Łącznie te nieprawidłowości wskazują na znaczne strukturalne i funkcjonalne uszkodzenie jelita cienkiego oraz na to, że ta pierwotna patologia jelit jest związana z następstwami ogólnoustrojowymi.

Wytyczne WHO wyraźnie stwierdzają, że antybiotykoterapia powinna być częścią wstępnego postępowania we wszystkich przypadkach SAM, niezależnie od tego, czy są one związane z jawnymi cechami zakażenia („powikłane” SAM), czy też nie („nieskomplikowane” SAM). Stosowanie antybiotyków wiązało się ze zmniejszoną krótkoterminową śmiertelnością i poprawą rehabilitacji żywieniowej w SAM bez powikłań medycznych w Malawi, ale profilaktyka kotrimoksazolem po wypisaniu ze szpitala nie zmniejszyła długoterminowej śmiertelności po powikłanym SAM w Kenii, aw Nigrze antybiotyki nie przyniosły korzyści. Nawet w grupie z najlepszym wynikiem w badaniu antybiotykowym w Malawi śmiertelność nie spadła poniżej 4% w ciągu 12 tygodni u dzieci leczonych ambulatoryjnie w OTP. Wydaje się, że jest to szklana podłoga, poniżej której nigdy nie było możliwe zmniejszenie śmiertelności w SAM, nawet w nieskomplikowanych przypadkach w społeczności lub w badaniach klinicznych. W SAM z powikłaniami medycznymi leczonymi w warunkach szpitalnych śmiertelność jest znacznie wyższa, aw połączeniu z zakażeniem wirusem HIV może osiągnąć 35% w szpitalu i 62% w ciągu roku po wypisaniu ze szpitala.

Jeśli optymalne antybiotyki nie wystarczają do zmniejszenia śmiertelności poniżej 4% w przypadkach niepowikłanych leczonych pozaszpitalnie, a śmiertelność w przypadkach skomplikowanych jest znacznie wyższa, to muszą istnieć inne czynniki, które nieuchronnie prowadzą do niekorzystnych wyników w podgrupie dzieci z powikłanym SAM. Wydaje się, że głównym czynnikiem przyczyniającym się do śmiertelności resztkowej obserwowanej po wdrożeniu obecnych optymalnych terapii jest brak restytucji w jelitach. Oznacza to, że w podgrupie dzieci z SAM, głównie, ale nie wyłącznie, z uporczywą biegunką, błona śluzowa jelit jest uszkodzona i nieszczelna, co umożliwia wypływ białek osocza i napływ produktów mikroorganizmów luminalnych, i nie jest naprawiana po urazie infekcyjnym. Dowody prowadzące do takiej interpretacji to:

ja. U dzieci z SAM i uporczywą biegunką na skrawkach barwionych hematoksyliną/eozyną i przy użyciu immunohistochemii dla klaudyny-4 i E-kadheryny widoczne są luki nabłonkowe; II. Są one morfologicznie podobne do zmian obserwowanych w enteropatii środowiskowej u dorosłych, chociaż są cięższe i liczniejsze; iii. Białka osocza są łatwo wykrywane w analizie Western blot aspiratów dwunastnicy, co sugeruje wyciek z krwi do światła jelita; iv. Biomarkery produktów drobnoustrojów (bakteryjne DNA i lipopolisacharydy) znajdują się w bardzo wysokich stężeniach we krwi obwodowej, co jest bezpośrednim dowodem translokacji drobnoustrojów ze światła do krwi; v. Dzieci z uporczywą biegunką i niedożywieniem mają zmniejszone stężenie krążącego glukagonopodobnego peptydu-2 (GLP2) i zmniejszony czynnik trefoil 3 w wydzielinach jelitowych, co sugeruje niepowodzenie homeostatycznych mechanizmów naprawczych. Krążący LPS był odwrotnie proporcjonalny do krążącego GLP2 i pozostawało to prawdą w analizie wielowymiarowej.

W niedawnym badaniu dzieci z powikłanym SAM w Malawi, dzieci, które zmarły, częściej miały biegunkę i wyższy poziom kalprotektyny w kale (marker zapalenia jelit), a poziom ogólnoustrojowego stanu zapalnego był bezpośrednio związany ze śmiertelnością. Obecnie istnieją wyraźne dowody na to, że enteropatia jest związana z ogólnoustrojowym stanem zapalnym i śmiertelnością w SAM, a do poprawy wyników wymagany jest nowy model leczenia.

Potrzebne są nowe podejścia. Badacze postulują, że centralną zmianą w enteropatii spowodowanej niedożywieniem jest nieszczelność nabłonka spowodowana uszkodzeniem ścisłych połączeń i mikroerozjami, dlatego proponują terapię ukierunkowaną na przywrócenie bariery śluzówkowej, która pozwoli na odwrócenie kaskady dalszych zaburzeń zapalnych. Aby osiągnąć radykalną poprawę wyników i zmniejszyć obecne niedopuszczalnie wysokie wskaźniki śmiertelności, potrzebne są nowe podejścia. Badanie TAME zbada cztery potencjalne podejścia terapeutyczne do osiągnięcia odbudowy błony śluzowej. Colostrum, teduglutyd i N-acetyloglukozamina mają na celu osiągnięcie gojenia śluzówki. Budezonid, kortykosteroid o ograniczonym wchłanianiu, jest ukierunkowany na dalsze zmiany zapalne; w stanach zapalnych, takich jak celiakia lub choroba Leśniowskiego-Crohna, steroidy wywołują szybką odpowiedź kliniczną. Jeśli którakolwiek z tych interwencji wpłynie na enteropatię spowodowaną niedożywieniem, możliwe będzie wypróbowanie tych nowatorskich podejść terapeutycznych w badaniach fazy 3, aby wykryć wpływ na dzieci znajdujące się w najtrudniejszej sytuacji na świecie. Badanie dostarczy również przydatnych informacji na temat patofizjologii.

Nowe podejścia terapeutyczne, które zostaną przetestowane w badaniu TAME, to:

• Colostrum: wysokobiałkowa siara bydlęca w proszku (Neovite) doustnie 1,5 g co 8 godzin przez 14 dni, rozpuszczona w wodzie i podawana przez sondę nosowo-żołądkową (NG) lub doustnie. Colostrum zmniejsza zwiększoną przepuszczalność nabłonka obserwowaną w szoku cieplnym. Colostrum zawiera składniki odżywcze, immunoglobuliny i czynniki wzrostu, w tym naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) i insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1).
• N-acetyloglukozamina (GlcNAc) będzie podawana doustnie lub przez rurkę NG przez 14 dni, stopniowo zwiększana od dawki początkowej 0,5 g do 1 g trzy razy dziennie, aby uniknąć biegunki osmotycznej. Upośledzona glikozylacja glikozaminoglikanów została zauważona w niedożywieniu z obrzękiem, ze zmniejszonym stężeniem glikozaminoglikanów we krwi, moczu, nerkach, mózgu i jelicie cienkim. Specyficzne konsekwencje zmniejszonej ekspresji siarczanu heparanu obejmują nieszczelność nabłonka jelit z hipoalbuminemią. Wykazano, że podawanie GlcNAc przywraca naładowaną barierę nabłonka jelitowego w chorobie Leśniowskiego-Crohna. GlcNAc może teoretycznie wywoływać biegunkę osmotyczną, jeśli nie zostanie wchłonięty w jelicie cienkim. Chociaż nie zaobserwowano tego klinicznie u zwierząt ani u starszych dzieci, będziemy stosować schemat zwiększania dawki, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia tego zjawiska.
• Teduglutyd we wstrzyknięciu podskórnym (0,05 mg/kg/dzień) codziennie przez 14 dni. Teduglutyd jest długo działającą formą GLP2, która ma udowodnioną skuteczność w niewydolności jelit, poprawiając wchłanianie i zmniejszając potrzebę wsparcia pozajelitowego. GLP2 jest hormonem wydzielanym przez komórki L w końcowym odcinku jelita krętego, który napędza naprawę nabłonka i pośredniczy w adaptacji jelit poprzez zwiększoną proliferację komórek i przerost kosmków.
• Budezonid 3 mg doustnie dziennie przez 7 dni, następnie 2 mg przez 4 dni, a następnie 1 mg przez 3 dni. Budezonid jest standardową terapią choroby Leśniowskiego-Crohna i może być stosowany w opornej na leczenie celiakii. Ponieważ enteropatia niedożywienia charakteryzuje się zapaleniem jelit, z naciekiem aktywowanych limfocytów T, racjonalne jest podejście przeciwzapalne. Wcześniejsza próba mesalazyny w Kenii potwierdziła, że ​​podejście immunomodulacyjne jest bezpieczne w przypadku SAM, ale ukierunkowanie na jelito cienkie, a nie na jelito grube za pomocą silniejszego środka prawdopodobnie będzie bardziej skuteczne.