Approches thérapeutiques de l'entéropathie de la malnutrition (TAME)

Au cours des deux dernières décennies, trois développements clés dans l'approche du traitement ont amélioré les résultats de la MAS : les protocoles de prise en charge standardisés, les aliments thérapeutiques prêts à l'emploi (RUTF) et la prise en charge communautaire de la malnutrition aiguë (PCMA). La PCMA comprend quatre composantes, à savoir la mobilisation communautaire et l'identification communautaire des cas de malnutrition aiguë, le programme d'alimentation complémentaire (SFP) pour les enfants souffrant de malnutrition aiguë modérée (MAM), le programme thérapeutique ambulatoire (OTP) de la MAS sans complications médicales et la prise en charge hospitalière des MAS avec complications médicales Cependant, les enfants sévèrement malnutris présentant des complications médicales nécessitant une hospitalisation ne répondent souvent pas au traitement et continuent de connaître une mortalité hospitalière élevée pouvant atteindre 35 %. Même après la sortie, les enfants ont un mauvais pronostic, avec 42 % de mortalité au cours de l'année suivante. C'est un sous-groupe d'enfants atteints de MAS et de diarrhée aiguë ou persistante qui pose les défis de gestion les plus difficiles, bien que la grande majorité des enfants atteints de MAS aient un degré substantiel d'entéropathie. Les directives de traitement actuelles de la MAS ne sont pas bien étayées par une base de données probantes et il existe une pénurie de données d'essais cliniques ; en particulier, il n'y a pas d'interventions spécifiques pour cibler l'entéropathie dans la MAS. Dans une revue systématique, seuls trois essais informant la prise en charge de la MAS et de la diarrhée persistante ont été trouvés, et aucun essai portant sur l'enfant infecté par le VIH. Les chercheurs pensent donc que de nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires de toute urgence et qu'une série de petits essais de phase 2 pourrait guider le développement d'une nouvelle génération de traitements. Ces essais devraient se concentrer sur la réparation des lésions de la muqueuse de l'intestin grêle, car il existe désormais des preuves substantielles que celle-ci joue un rôle central dans la genèse de l'inflammation systémique, de la translocation bactérienne et de la septicémie avec toutes ses conséquences nutritionnelles néfastes.

Preuve d'entéropathie de malnutrition : Des études récentes ont été très instructives sur la contribution infectieuse au dysfonctionnement de l'intestin grêle chez les enfants malnutris. Une charge pathogène élevée provoque des dommages à la muqueuse qui exacerbent les déficiences nutritionnelles et conduisent à une plus grande susceptibilité aux infections et à une régénération épithéliale altérée, dans un processus cyclique décrit pour la première fois en Amérique centrale dans les années 1970. Cette lésion muqueuse dans la MAS est ici appelée entéropathie de malnutrition. Dans des études précédentes, les marqueurs de translocation microbienne et d'inflammation systémique étaient considérablement augmentés chez les enfants atteints de MAS par rapport aux témoins sains. L'entéropathie est caractérisée par de multiples brèches épithéliales, une translocation microbienne de la lumière intestinale vers la circulation systémique et une inflammation systémique. Des brèches épithéliales étaient présentes dans les coupes histologiques (colorées à l'hématoxyline/éosine) et dans les études de coupes utilisant l'immunofluorescence pour la claudine 4 et la E-cadhérine. Chez l'adulte, ces lésions se sont produites in vivo en utilisant l'endomicroscopie laser confocale. Il y avait également un modèle cohérent de réparation épithéliale émoussée, avec une réduction du peptide 2 de type glucagon (GLP2) dans le sérum, une réduction du facteur trèfle 3 dans les aspirations duodénales et une forte signature transcriptomique de la défense muqueuse altérée. Deux autres anomalies immunologiques ont été identifiées chez les enfants atteints d'entéropathie de malnutrition : des auto-anticorps de type cœliaque faussement positifs de faible niveau et une régulation à la hausse de SMAD7 similaire au schéma observé dans la maladie de Crohn. Ensemble, ces anomalies indiquent qu'il existe des dommages structurels et fonctionnels importants à l'intestin grêle et que cette pathologie intestinale primaire est associée à des séquelles systémiques.

Les directives de l'OMS stipulent clairement que le traitement antibiotique doit faire partie de la prise en charge initiale de tous les cas de MAS, qu'ils soient associés à des caractéristiques manifestes d'infection (MAS « compliquée ») ou non (MAS « non compliqué »). L'utilisation d'antibiotiques a été associée à une réduction de la mortalité à court terme et à une meilleure réhabilitation nutritionnelle dans la MAS sans complications médicales au Malawi, mais la prophylaxie post-congé avec du cotrimoxazole n'a pas réduit la mortalité à long terme suite à une MAS compliquée au Kenya, et au Niger, les antibiotiques n'ont apporté aucun bénéfice. Même dans le meilleur groupe de résultats de l'essai antibiotique au Malawi, la mortalité n'a pas été réduite en dessous de 4 % sur 12 semaines chez les enfants pris en charge en ambulatoire dans l'OTP. Cela semble être un plancher de verre en dessous duquel il n'a jamais été possible de réduire la mortalité dans la MAS, même dans les cas non compliqués dans la communauté ou dans les essais cliniques. Dans les MAS avec complications médicales prises en charge en hospitalisation, la mortalité est beaucoup plus élevée et lorsqu'elle est associée à l'infection par le VIH, elle peut atteindre 35 % à l'hôpital et 62 % sur un an après la sortie.

Si les antibiotiques optimaux sont insuffisants pour réduire la mortalité en dessous de 4 % dans les cas non compliqués traités dans la communauté, et que la mortalité est beaucoup plus élevée dans les cas compliqués, il doit y avoir d'autres facteurs qui conduisent inexorablement à des résultats indésirables dans un sous-groupe d'enfants atteints de MAS compliquée. Il semble qu'un contributeur majeur à la mortalité résiduelle observée après la mise en œuvre des thérapies optimales actuelles soit l'échec de la restitution dans l'intestin. Cela signifie que dans un sous-ensemble d'enfants atteints de MAS, principalement mais pas exclusivement ceux souffrant de diarrhée persistante, la muqueuse intestinale est endommagée et perméable, permettant l'efflux de protéines plasmatiques et l'afflux de produits microbiens luminaux, et ne parvient pas à se réparer après l'insulte infectieuse. La preuve qui conduit à cette interprétation est la suivante :

je. Chez les enfants atteints de MAS et de diarrhée persistante, il existe des lacunes épithéliales visualisées dans les coupes colorées à l'hématoxyline/éosine et en utilisant l'immunohistochimie pour la claudine-4 et la E-cadhérine ; ii. Celles-ci sont morphologiquement similaires aux lésions observées dans l'entéropathie environnementale chez l'adulte, quoique plus sévères et plus nombreuses ; iii. Les protéines plasmatiques sont facilement détectées dans les transferts Western d'aspirations duodénales, suggérant une fuite du sang vers la lumière intestinale ; iv. Les biomarqueurs des produits microbiens (ADN bactérien et lipopolysaccharide) se trouvent à des concentrations très élevées dans le sang périphérique, preuve directe de la translocation microbienne de la lumière vers le sang ; v. Les enfants souffrant de diarrhée persistante et de malnutrition ont des concentrations circulantes réduites de peptide-2 de type glucagon (GLP2) et une réduction du facteur trèfle 3 dans les sécrétions intestinales, suggérant une défaillance des mécanismes de réparation homéostatiques. Le LPS circulant était inversement proportionnel au GLP2 circulant, et cela est resté vrai dans l'analyse multivariée.

Dans une étude récente sur des enfants atteints de MAS compliquée au Malawi, les enfants décédés étaient plus susceptibles d'avoir la diarrhée et des niveaux plus élevés de calprotectine fécale (un marqueur de l'inflammation intestinale), et les niveaux d'inflammation systémique étaient directement liés à la mortalité. Il existe maintenant des preuves claires que l'entéropathie est associée à une inflammation systémique et à la mortalité dans la MAS et un nouveau paradigme de traitement est nécessaire pour améliorer les résultats.

De nouvelles approches sont nécessaires. Les chercheurs postulent que la lésion centrale de l'entéropathie de la malnutrition est la fuite épithéliale par des lésions des jonctions serrées et des microérosions, et proposent ainsi une thérapie visant à restaurer la barrière muqueuse qui permettra d'inverser la cascade de troubles inflammatoires en aval. De nouvelles approches sont nécessaires pour obtenir une amélioration radicale des résultats et réduire les taux de mortalité actuels inacceptables. L'essai TAME étudiera quatre approches thérapeutiques potentielles pour réaliser la restauration de la muqueuse. Le colostrum, le teduglutide et la N-acétyl glucosamine sont tous destinés à la cicatrisation des muqueuses. Le budésonide, un corticostéroïde à absorption limitée, cible les modifications inflammatoires en aval ; dans des conditions inflammatoires telles que la maladie cœliaque ou la maladie de Crohn, les stéroïdes produisent une réponse clinique rapide. Si l'une de ces interventions a un impact sur l'entéropathie de la malnutrition, il deviendra possible de tester ces nouvelles approches thérapeutiques dans des essais de phase 3 pour détecter un impact sur les enfants les plus défavorisés de notre monde. L'essai générera également des informations utiles sur la physiopathologie.

Les nouvelles approches thérapeutiques à tester dans l'essai TAME sont :

• Colostrum : poudre de colostrum bovin riche en protéines (Neovite) par voie orale 1,5 g toutes les 8 heures pendant 14 jours, reconstitué avec de l'eau et administré par sonde nasogastrique (NG) ou par voie orale. Le colostrum réduit la perméabilité épithéliale accrue observée lors d'un choc thermique. Le colostrum contient des nutriments, des immunoglobulines et des facteurs de croissance, notamment le facteur de croissance épidermique (EGF) et le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1).
• La N-acétyl glucosamine (GlcNAc) sera administrée par voie orale ou via un tube NG pendant 14 jours, augmentée progressivement d'une dose initiale de 0,5 g à 1 g trois fois par jour pour éviter la diarrhée osmotique. Une glycosylation altérée des glycosaminoglycanes a été notée dans la malnutrition œdémateuse, avec des concentrations réduites de glycosaminoglycanes trouvées dans le sang, l'urine, les reins, le cerveau et l'intestin grêle. Les conséquences spécifiques de l'expression réduite d'héparane-sulfate comprennent une fuite épithéliale intestinale avec une hypoalbuminémie. Il a été démontré que l'administration de GlcNAc restaure la barrière chargée épithéliale intestinale dans la maladie de Crohn. La GlcNAc peut théoriquement induire une diarrhée osmotique si elle n'est pas absorbée dans l'intestin grêle. Bien que cela n'ait pas été observé cliniquement chez les animaux ou chez les enfants plus âgés, nous utiliserons un schéma d'escalade de dose pour minimiser le risque que cela se produise.
• Téduglutide en injection sous-cutanée (0,05 mg/kg/jour) par jour pendant 14 jours. Le teduglutide est une forme à action prolongée du GLP2 qui a prouvé son efficacité dans l'insuffisance intestinale, améliorant l'absorption et réduisant le besoin d'assistance parentérale. Le GLP2 est une hormone sécrétée par les cellules L dans l'iléon terminal, qui pilote la réparation épithéliale et médie l'adaptation intestinale par une prolifération cellulaire accrue et une hypertrophie des villosités.
• Budésonide 3 mg par voie orale par jour pendant 7 jours, puis 2 mg pendant 4 jours puis 1 mg pendant 3 jours. Le budésonide est le traitement standard de la maladie de Crohn et peut être utilisé pour la maladie cœliaque réfractaire. L'entéropathie dénutritive étant caractérisée par une inflammation intestinale, avec infiltration de lymphocytes T activés, une approche anti-inflammatoire est rationnelle. Un essai antérieur de mésalazine au Kenya a confirmé qu'une approche immunomodulatrice est sûre dans le cadre de la MAS, mais cibler l'intestin grêle plutôt que le gros intestin avec un agent plus puissant est susceptible d'être plus efficace.