Aliravitsemusenteropatian terapeuttiset lähestymistavat (TAME)

Viimeisten kahden vuosikymmenen aikana kolme keskeistä kehitystä hoidon lähestymistavassa ovat parantaneet SAM:n tuloksia: standardoidut hallintaprotokollat, käyttövalmis terapeuttinen ruoka (RUTF) ja akuutin aliravitsemuksen yhteisöhallinta (CMAM). CMAM sisältää neljä osaa: yhteisön mobilisointi ja akuutin aliravitsemuksen tapausten tunnistaminen yhteisössä, täydentävä ruokintaohjelma (SFP) lapsille, joilla on kohtalainen akuutti aliravitsemus (MAM), SAM:n avohoito-ohjelma (OTP) ilman lääketieteellisiä komplikaatioita ja sairaalahoito. SAM, jolla on lääketieteellisiä komplikaatioita Kuitenkin vakavasti aliravitut lapset, joilla on sairaalahoitoa vaativia lääketieteellisiä komplikaatioita, eivät usein reagoi hoitoon, ja heidän sairaalakuolleisuus on edelleen korkea, jopa 35 %. Jopa kotiutuksen jälkeen lapsilla on huono ennuste: 42 %:n kuolleisuus seuraavan vuoden aikana. Se on alaryhmä lapsista, joilla on SAM ja akuutti tai jatkuva ripuli, jotka muodostavat vaikeimmat hallintahaasteet, vaikka suurimmalla osalla SAM-lapsista on huomattava enteropatia. SAM:n nykyisiä hoitosuosituksia ei tueta riittävästi todisteilla, ja kliinisistä kokeista on pulaa. etenkään SAM:n enteropatiaan ei ole olemassa erityisiä interventioita. Systemaattisessa katsauksessa löydettiin vain kolme tutkimusta, jotka kertoivat SAM:n ja jatkuvan ripulin hallinnasta, eikä yhtään HIV-tartunnan saaneen lapsen tutkimuksia. Siksi tutkijat uskovat, että uusia terapeuttisia lähestymistapoja tarvitaan kiireesti ja että sarja pieniä vaiheen 2 kokeita voisi ohjata uuden sukupolven hoitojen kehittämistä. Näissä kokeissa tulisi keskittyä ohutsuolen limakalvon vaurioiden korjaamiseen, sillä nyt on olemassa merkittävää näyttöä siitä, että tällä on keskeinen rooli systeemisen tulehduksen, bakteerien siirtymisen ja sepsiksen synnyssä kaikkine haitallisine ravitsemuksellisine seurauksineen.

Todisteita aliravitsemusenteropatiasta: Viimeaikaiset tutkimukset ovat olleet erittäin informatiivisia tarttuvien vaikutuksista aliravittujen lasten ohutsuolen toimintahäiriöihin. Suuri patogeenimäärä vahingoittaa limakalvoa, mikä pahentaa ravitsemuksellista heikkenemistä ja johtaa edelleen infektioalttiuteen ja epiteelin uusiutumisen heikkenemiseen syklisessä prosessissa, joka kuvattiin ensimmäisen kerran Keski-Amerikassa 1970-luvulla. Tätä SAM:n limakalvovauriota kutsutaan tässä aliravitsemusenteropatiaksi. Aiemmissa tutkimuksissa mikrobien translokaation ja systeemisen tulehduksen markkerit lisääntyivät dramaattisesti SAM-lapsilla verrattuna terveisiin kontrolleihin. Enteropatialle on tunnusomaista useat epiteelin vauriot, mikrobien siirtyminen suolen luumenista systeemiseen verenkiertoon ja systeeminen tulehdus. Epiteelin murtumia esiintyi histologisissa (hematoksyliini/eosiinivärjätyt) leikkeissä ja leiketutkimuksissa, joissa käytettiin immunofluoresenssia claudiini 4:lle ja E-kadheriinille. Aikuisilla näiden leesioiden osoitettiin esiintyvän in vivo käyttämällä konfokaalista laserendomikroskopiaa. Epiteelin korjaantumisesta oli myös johdonmukainen kuvio, jossa glukagonin kaltainen peptidi 2 (GLP2) oli vähentynyt seerumissa, vähentynyt apilatekijä 3 pohjukaissuolen aspiraateissa ja voimakas transkriptominen allekirjoitus heikentyneestä limakalvon suojauksesta. Lapsilla, joilla oli aliravitsemusenteropatia, tunnistettiin kaksi muuta immunologista poikkeavuutta: matalan tason vääriä positiivisia keliakian kaltaisia ​​autovasta-aineita ja SMAD7:n noususäätelyä, joka on samanlainen kuin Crohnin taudissa. Yhdessä nämä poikkeavuudet osoittavat, että ohutsuolessa on merkittäviä rakenteellisia ja toiminnallisia vaurioita ja että tämä primaarinen suoliston patologia liittyy systeemisiin jälkiseurauksiin.

WHO:n ohjeissa todetaan selkeästi, että antibioottihoidon tulee olla osa kaikkien SAM-tapausten alkuhoitoa riippumatta siitä, liittyykö infektion ilmeisiin piirteisiin ("komplisoitunut" SAM) tai ei ("komplisoitumaton" SAM). Antibioottien käyttö liittyi vähentyneeseen lyhytaikaiseen kuolleisuuteen ja parantuneeseen ravitsemukselliseen kuntoutukseen SAM:ssa ilman lääketieteellisiä komplikaatioita Malawissa, mutta kotiutuksen jälkeinen profylaksi kotrimoksatsolilla ei vähentänyt pitkäaikaista kuolleisuutta monimutkaisen SAM:n jälkeen Keniassa, ja Nigerissä antibiooteista ei ollut hyötyä. Jopa Malawin antibioottikokeen parhaiden tulosten ryhmässä kuolleisuus ei laskenut alle 4 % 12 viikon aikana lapsilla, joita hoidettiin avohoidossa OTP:ssä. Tämä näyttää olevan lasilattia, jonka alapuolella SAM-kuolleisuutta ei ole koskaan voitu vähentää, edes yksinkertaisissa tapauksissa yhteisössä tai kliinisissä tutkimuksissa. Sairaalahoidossa hoidettavissa SAM:issa, joilla on lääketieteellisiä komplikaatioita, kuolleisuus on paljon korkeampi, ja yhdistettynä HIV-infektioon voi nousta 35 %:iin sairaalassa ja 62 %:iin vuoden aikana kotiutuksen jälkeen.

Jos optimaaliset antibiootit eivät riitä vähentämään kuolleisuutta alle 4 prosenttiin yhteisössä hoidetuissa komplisoitumattomissa tapauksissa, ja kuolleisuus on paljon korkeampi monimutkaisissa tapauksissa, täytyy olla muita tekijöitä, jotka johtavat vääjäämättä haitallisiin tuloksiin lasten alaryhmässä, joilla on monimutkainen SAM. Vaikuttaa siltä, ​​että suurin osa nykyisten optimaalisten hoitojen jälkeen havaittuun jäännöskuolleisuuteen on palautumisen epäonnistuminen suolistossa. Tämä tarkoittaa, että osalla lapsista, joilla on SAM, suurelta osin mutta ei yksinomaan niillä, joilla on jatkuva ripuli, suolen limakalvo on vaurioitunut ja vuotava, mikä mahdollistaa plasman proteiinien ja luminaalisten mikrobituotteiden sisäänvirtauksen, eikä se parane tarttuvan vamman jälkeen. Tähän tulkintaan johtavat todisteet ovat:

i. Lapsilla, joilla on SAM ja jatkuva ripuli, on epiteelin aukkoja, jotka on visualisoitu hematoksyliini/eosiinilla värjätyissä leikkeissä ja käyttämällä immunohistokemiaa klaudiini-4:lle ja E-kadheriinille; ii. Nämä ovat morfologisesti samanlaisia ​​kuin aikuisten ympäristön enteropatiassa havaitut leesiot, vaikkakin vakavampia ja lukuisia; iii. Plasmaproteiinit havaitaan helposti pohjukaissuolen aspiraattien Western blot -testeissä, mikä viittaa vuotoon verestä suolen luumeniin; iv. Mikrobituotteiden (bakteeri-DNA ja lipopolysakkaridi) biomarkkereita löytyy ääreisverestä erittäin korkeina pitoisuuksina, mikä on suora todiste mikrobien siirtymisestä luumenista vereen; v. Jatkuvasta ripulista ja aliravitsemuksesta kärsivillä lapsilla on vähentynyt glukagonin kaltaisen peptidin 2 (GLP2) pitoisuudet verenkierrossa ja apilatekijä 3 suoliston eritteissä, mikä viittaa homeostaattisten korjausmekanismien epäonnistumiseen. Kiertävä LPS oli kääntäen verrannollinen kiertävään GLP2:een, ja tämä pysyi paikkansa monimuuttujaanalyysissä.

Äskettäisessä tutkimuksessa lapsilla, joilla oli monimutkainen SAM Malawissa, kuolleilla lapsilla oli todennäköisemmin ripuli ja korkeampi ulosteen kalprotektiinitaso (suolistotulehduksen merkki), ja systeemisen tulehduksen tasot olivat suoraan yhteydessä kuolleisuuteen. Nyt on selvää näyttöä siitä, että enteropatia liittyy systeemiseen tulehdukseen ja kuolleisuuteen SAM:ssa, ja uusi hoitoparadigma tarvitaan tulosten parantamiseksi.

Uusille lähestymistavoille tarvitaan. Tutkijat olettavat, että aliravitsemusenteropatian keskeinen vaurio on epiteelin vuoto tiukan liitosvaurion ja mikroeroosioiden kautta, ja siksi ehdottavat hoitoa, joka on suunnattu limakalvoesteen palauttamiseen, mikä mahdollistaa alavirran tulehdushäiriöiden kaskadin kääntämisen. Tarvitaan uusia lähestymistapoja, jotta saavutetaan radikaali parannus lopputuloksessa ja vähennetään nykyisiä kohtuuttoman korkeita kuolleisuuslukuja. TAME-tutkimuksessa tutkitaan neljää mahdollista terapeuttista lähestymistapaa limakalvon palautumisen saavuttamiseksi. Ternimaito, teduglutidi ja N-asetyyliglukosamiini on kaikki tarkoitettu limakalvojen paranemiseen. Budesonidi, kortikosteroidi, jonka imeytyminen on rajoitettua, on kohdistettu alavirran tulehdusmuutoksiin; tulehdustiloissa, kuten keliakia tai Crohnin tauti, steroidit tuottavat nopean kliinisen vasteen. Jos jokin näistä interventioista vaikuttaa aliravitsemusenteropatiaan, on mahdollista kokeilla näitä uusia terapeuttisia lähestymistapoja vaiheen 3 kokeissa, jotta voidaan havaita vaikutus maailman heikoimmassa asemassa oleviin lapsiin. Kokeilu tuottaa myös hyödyllistä tietoa patofysiologiasta.

TAME-tutkimuksessa testattavat uudet terapeuttiset lähestymistavat ovat:

• Ternimaito: runsaasti proteiinia sisältävä naudan ternimaitojauhe (Neovite) suun kautta 1,5 g 8 tunnin välein 14 päivän ajan, liuotetaan veteen ja annetaan nenämahaletkun (NG) kautta tai suun kautta. Ternimaito vähentää lämpöshokin lisääntynyttä epiteelin läpäisevyyttä. Ternimaito sisältää ravinteita, immunoglobuliineja ja kasvutekijöitä, mukaan lukien epidermaalinen kasvutekijä (EGF) ja insuliinin kaltainen kasvutekijä 1 (IGF-1).
• N-asetyyliglukosamiinia (GlcNAc) annetaan suun kautta tai NG-letkun kautta 14 päivän ajan, asteittain nostettuna 0,5 g:n aloitusannoksesta 1 g:aan kolme kertaa päivässä osmoottisen ripulin välttämiseksi. Glykosaminoglykaanien heikentynyt glykosylaatio on havaittu turvottavassa aliravitsemuksessa, ja glykosaminoglykaanien pitoisuudet ovat vähentyneet veressä, virtsassa, munuaisissa, aivoissa ja ohutsuolessa. Heparaanisulfaatin vähentyneen ilmentymisen spesifisiä seurauksia ovat suoliston epiteelin vuoto ja hypoalbuminemia. GlcNAc:n antamisen on osoitettu palauttavan suoliston epiteelin varautuneen esteen Crohnin taudissa. GlcNAc voi teoriassa aiheuttaa osmoottista ripulia, jos se ei imeydy ohutsuolessa. Vaikka tätä ei ole havaittu kliinisesti eläimillä tai vanhemmilla lapsilla, käytämme annosten nostoaikataulua minimoimaan tämän mahdollisuuden.
• Teduglutidi ihonalaisena injektiona (0,05 mg/kg/vrk) päivittäin 14 päivän ajan. Teduglutidi on pitkävaikutteinen GLP2-muoto, joka on osoittautunut tehokkaaksi suoliston vajaatoiminnassa parantaen imeytymistä ja vähentäen parenteraalisen tuen tarvetta. GLP2 on terminaalisen sykkyräsuolen L-solujen erittämä hormoni, joka ohjaa epiteelin korjausta ja välittää suoliston mukautumista lisääntyneen soluproliferaation ja villushypertrofian kautta.
• Budesonidia 3 mg suun kautta päivittäin 7 päivän ajan, sitten 2 mg 4 päivän ajan ja 1 mg 3 päivän ajan. Budesonidi on Crohnin taudin standardihoito, ja sitä voidaan käyttää refraktoriseen keliakiaan. Koska aliravitsemusenteropatialle on ominaista suoliston tulehdus, johon liittyy aktivoituneiden T-solujen tunkeutuminen, tulehdusta ehkäisevä lähestymistapa on järkevä. Aikaisempi mesalatsiinikoe Keniassa vahvisti, että immunomoduloiva lähestymistapa on turvallinen SAM:n asettamisessa, mutta ohutsuoleen kohdistaminen tehokkaamman aineen kohdistaminen paksusuolen sijaan on todennäköisesti tehokkaampaa.