ゲンボイヤの破砕・丸ごと分析

Genvoya は、2 つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 (NRTI) エムトリシタビン (FTC) 200mg およびテノホビル アラフェナミド (TAF) 10mg と、インテグラーゼ阻害剤エルビテグラビル (EVG) およびブースティング剤コビシスタット (COBI) の固定用量配合剤であり、FDA の承認を受けています。 HIV感染患者の治療に。

1 錠の固定用量の組み合わせと 1 日 1 回の投与を可能にする Genvoya の入手可能性にもかかわらず、かなりの数の HIV 感染者がピル嫌悪、嚥下障害、嚥下痛、または経口レジメンの嚥下障害に苦しんでいます。 -遵守。 これらの観察結果は、抗レトロ ウイルス (ARV) 薬への不遵守が非常に一般的であり、生存率の低下に関連しているため、特に重要です。 非遵守は、北米のプールされたコホートで 55% と推定されており、治療の失敗や薬剤耐性ウイルスの伝播につながるため、重大な公衆衛生上の懸念事項です。

多くの臨床シナリオは、錠剤嫌悪を克服するための潜在的な戦略として、砕いた錠剤の投与を望ましいものにしています。 しかし、錠剤の有効成分の全身吸収が錠剤を粉砕することによって変化する可能性があるという理論的な懸念があります. 実際、HIV 感染患者の治療に使用されるほとんどの抗レトロウイルス固定用量併用薬については、薬物動態および生物学的同等性のデータが不足しています。 したがって、Genvoya などの抗レトロウイルス薬の組み合わせが、錠剤全体の形と生物学的に同等な破砕された形で摂取できるかどうかを知ることは、実用的かつ臨床的に非常に重要です。

これは、この重要な情報を提供するためにGenvoyaの組み合わせを評価するための、健康なボランティアにおける段階的な生物学的同等性の単回投与および2つの連続した設計研究です。

主な目的: 血漿中の血清曲線下面積 0 から無限大 (AUC0-∞) および Cmax を特徴付けることにより、健康なボランティアにおける Genvoya の経口単一全錠および破砕錠剤の生物学的同等性を調査すること。 、健康なボランティアにおけるこの固定用量の抗レトロウイルス薬の組み合わせの錠剤全体と砕いた錠剤の単回投与後。

主要評価項目：健康なボランティアの血清 AUC0-∞ の比率と、血漿中の EVG、COBI、FTC、および TAF の Cmax の比率。

副次評価項目: 2 つの異なる剤形 (全錠および粉砕錠) 後の健康なボランティアにおける EVG、COBI、FTC、および TAF の血漿中 Tmax の比率。

計画的研究デザイン: 12 人の健康なボランティアを対象とした段階的、2 回連続、単回投与、生物学的同等性研究。 最初の一連の研究では、Genvoya 錠剤全体の固定用量製剤の単回投与を直接観察し、投与後の時点で半集中的な薬物動態血清サンプリングを行います。 7日間のウォッシュアウト期間の後、被験者は直接観察されたGenvoyaの粉砕された錠剤の単回投与を受け、その後の半集中的な薬物動態血清サンプリングが行われます。 Genvoya の各抗レトロウイルス成分の提案された薬物動態サンプリング時点と安全性評価に関する追加情報は、この提案の研究手順セクションに含まれています。 2つの研究シーケンスと提案された薬物動態学的サンプリング時点の間の7日間のウォッシュアウト期間は、利便性のために選択され、半減期が最も長いGenvoyaの抗レトロウイルス成分（EVG）に基づいています。

予測される治療期間: 2 週間にわたり、Genvoya の 1 つのテーブルの 2 回の直接観察された用量 (この提案のレジメンのセクションで指定されているように、Genvoya の丸薬の 1 回の単回投与および 1 回の粉砕された Genvoya の錠剤の単回投与)。

研究期間: 12 人の被験者の登録とフォローアップを完了するのに 6 ～ 8 か月、データ分析を完了するのにさらに 3 か月かかります。

レジメン - 研究順序:

期間 1：製品：ゲンボイヤ ・用量：PO 1 錠（丸ごと） ・頻度：単回投与 ・期間 2：製品：ゲンボイヤ ・用量：PO 1 錠（粉砕） ・頻度：単回投与

その他の評価: 安全性は、研究全体を通して事前に定義された時点 (スクリーニングおよび 2 週間) で監視および評価され、評価には以下が含まれます:プロトコルに従った安全実験室試験[例： 全血球計算（CBC）、化学、HIVおよびB型肝炎（HBVスクリーニング、妊娠検査）。 被験者は、Genvoyaの丸ごとおよび粉砕された錠剤の単回投与を受けます。 薬物動態評価が実施され、時間ゼロでテスト用に採血され、EVG、COBI、FTC、および TAF の投与後の選択された時点で、各薬物の証拠に基づく Cmax を取り巻くより集中的なサンプリング、および適切なサンプリングが行われます。テールで AUC を正確に推定します。 血漿は、検証済みの高速液体クロマトグラフィー-質量分析 (HPLC-MS) アッセイを使用して、EVG、COBI、FTC、および TAF 濃度についてテストされます。 Genvoya の ARV コンポーネントは次のようにサンプリングされます。

EVG -10 時点: 0、1、2、3、4、9、12、24、48、72 時間 COBI -11 時点: 0、0.5、1、2、3、4、6、9、12、 18、24 時間 FTC-14 時点: 0、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、9、12、24、48、72 時間 TAF-10 時点: (0、0.25、0.5 、0.75、1、1.5、2、3、4、6時間

EVG、COBI、FTC、および TAF の血清薬物動態パラメーターを決定するために、Phoenix WinNonLin 非線形曲線フィッティング ソフトウェア (V 6.4; Pharsight, Mountain View, CA) を、標準的な非コンパートメント分析法を使用して採用します。 計算された薬物動態パラメーターには、0 から τ までの血漿濃度 - 時間曲線下の領域 (AUCτ、線形台形則を使用して計算) が含まれます。 1 回の投与後の血清中の EVG、COBI、FTC、および TAF の最大濃度（Cmax）。および血清中の最大観察薬物濃度までの時間 (Tmax)。

仮説: 錠剤全体の曲線下面積 (AUCwhole): 粉砕された錠剤の曲線下面積 (AUCcrushed) の比について、0.8 から 1.25 の間に 90% 信頼区間があります。 Genvoya の 4 つの抗レトロウイルス成分である EVG、COBI、FTC、および TAF の最大濃度全錠 (Cmaxwhole): 最大濃度粉砕錠 (Cmaxcrushed) の比率。

生物学的同等性研究に関する FDA ガイダンスに従って、80 ～ 125% の無影響境界を持つ同等性アプローチが採用されます。同様の条件下で同じモル用量で投与された場合の作用部位で。

一次仮説を検証するために、粉砕錠剤と全錠剤の単回投与後の対数変換された AUCτ と Cmax を比較します。 調整された平均差と比率が推定され、90% 信頼区間が計算されます。 AUCτ と Cmax の場合、錠剤の形態間の比率を比較するために、推定差と信頼限界が指数化されます。 Tmax については算術平均が計算されますが、AUCτ と Cmax については幾何平均が計算されます。

統計的方法。 サンプルサイズは、乗法モデルの式に従って計算されました。 表 2 には、この提案された研究のサンプル サイズの計算が含まれています。 平均 Cmax 比または AUC 比が 1 の場合、被験者 5 人のサンプル サイズは、両側 90% 信頼区間 (0.952, 1.048) を生成します (つまり、平均から限界までの距離は 0.048 に等しくなります。推定標準偏差は 0.050 です)。 平均 Cmax 比または AUC 比が 1 で、推定標準偏差が 0.25 である場合、10 人の被験者のサンプルサイズは、両側 90% 信頼区間 (0.855、1.145) を生成します。 ドロップアウト率が 10% であると仮定すると、80% および 125% の 90% 信頼区間 (CI) で Cmax の生物学的同等性を実証するために 90% 検出力を提供するには、12 人の被験者のサンプルサイズが必要になります。