Analyse des comprimés broyés et entiers Genvoya

Genvoya, une combinaison à dose fixe des deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), l'emtricitabine (FTC) 200 mg et le ténofovir alafénamide (TAF) 10 mg, avec l'inhibiteur de l'intégrase elvitégravir (EVG) et l'agent stimulant le cobicistat (COBI), est approuvé par la FDA pour le traitement des patients infectés par le VIH.

Malgré la disponibilité de Genvoya permettant une combinaison à dose fixe d'un seul comprimé et une dose une fois par jour, un nombre important de personnes vivant avec le VIH souffrent d'aversion pour la pilule, de dysphagie, d'odynophagie ou de problèmes de déglutition des régimes oraux, qui peuvent tous contribuer à la non -adhérence. Ces observations sont particulièrement importantes car la non-adhésion aux médicaments antirétroviraux (ARV) est très répandue et associée à une diminution de la survie. La non-observance a été estimée à 55 % dans les cohortes regroupées nord-américaines et constitue un problème de santé publique vital, car elle entraîne l'échec du traitement et la transmission de virus résistants aux médicaments.

De nombreux scénarios cliniques rendent souhaitable l'administration de comprimés écrasés comme stratégie potentielle pour surmonter l'aversion aux pilules. Cependant, il existe une préoccupation théorique selon laquelle l'absorption systémique des ingrédients actifs des comprimés peut être altérée en écrasant les pilules. En effet, les données de pharmacocinétique et de bioéquivalence font défaut pour la plupart des associations fixes d'antirétroviraux utilisées dans le traitement des patients infectés par le VIH. Il est donc d'un intérêt pratique et clinique substantiel de savoir si les associations antirétrovirales telles que Genvoya peuvent être prises sous forme broyée avec une bioéquivalence à la forme de comprimés entiers.

Il s'agit d'une étude de bioéquivalence à dose unique et à deux études séquentielles chez des volontaires sains pour évaluer l'association Genvoya afin de fournir ces informations essentielles.

Objectif principal : Étudier la bioéquivalence d'un comprimé entier oral et d'un comprimé broyé de Genvoya chez des volontaires sains, en caractérisant l'aire sous la courbe sérique de 0 à l'infini (AUC0-∞) et la Cmax de l'EVG, du COBI, du FTC et du TAF dans le plasma , après des doses uniques de comprimé entier et de comprimé écrasé de cette association antirétrovirale à dose fixe chez des volontaires sains.

Critère d'évaluation principal : rapport de l'ASC0-∞ sérique et rapport de la Cmax dans le plasma de l'EVG, du COBI, du FTC et du TAF chez des volontaires sains après deux formes posologiques différentes (comprimés entiers et écrasés).

Critère(s) d'évaluation secondaire(s) : rapport du Tmax dans le plasma de l'EVG, du COBI, du FTC et du TAF chez des volontaires sains après deux formes posologiques différentes (comprimés entiers et écrasés).

Conception de l'étude projetée : étude de bioéquivalence séquentielle en deux étapes à dose unique chez 12 volontaires sains. La première séquence d'étude impliquera une dose unique directement observée de la formulation à dose fixe de comprimés entiers de Genvoya, avec un prélèvement de sérum pharmacocinétique semi-intensif à des moments précis suivant la dose. Après une période de sevrage de sept jours, les sujets recevront ensuite une dose unique directement observée d'un comprimé écrasé de Genvoya avec un prélèvement de sérum pharmacocinétique semi-intensif ultérieur. Des informations supplémentaires sur les points temporels d'échantillonnage pharmacocinétique proposés pour chacun des composants antirétroviraux de Genvoya et les évaluations de l'innocuité sont incluses dans la section Procédures d'étude de cette proposition. La durée de la période de sevrage de sept jours entre les deux séquences d'étude et les points temporels d'échantillonnage pharmacocinétique proposés a été choisie pour des raisons de commodité et basée sur le composant antirétroviral de Genvoya avec la plus longue demi-vie (EVG).

Durée prévue du traitement : deux doses sous observation directe d'une table de Genvoya pendant deux semaines (une dose unique de comprimés entiers et une dose unique de comprimés écrasés de Genvoya, comme indiqué dans la section Régime de cette proposition).

Durée de l'étude : Il faudra 6 à 8 mois pour terminer l'accumulation et le suivi de 12 sujets et trois mois supplémentaires pour terminer l'analyse des données.

Régimes - Séquence d'étude :

Période 1 : Produit : Genvoya - Dose : 1 comprimé PO (entier) - Fréquence : Dose unique Période 2 : Produit : Genvoya - Dose : 1 comprimé PO (écrasé) - Fréquence : Dose unique

Autres évaluations : l'innocuité sera surveillée et évaluée à des moments prédéfinis (dépistage et 2 semaines) tout au long de l'étude, et les évaluations comprendront : la surveillance des événements indésirables liés au traitement, les examens cliniques avec signes vitaux et la collecte de sang pour la routine tests de laboratoire de sécurité conformément au protocole [par ex. Numération sanguine complète (FSC), chimie, VIH et hépatite B (dépistage VHB, test de grossesse). Les sujets recevront une dose unique de comprimés entiers et écrasés de Genvoya. Une évaluation pharmacocinétique sera effectuée, avec du sang prélevé pour le test au temps zéro et à des moments sélectionnés après le dosage avec EVG, COBI, FTC et TAF, avec un échantillonnage plus intensif autour de la Cmax fondée sur des preuves de chaque médicament et un échantillonnage adéquat dans la queue pour estimer l'AUC avec précision. Le plasma sera testé pour les concentrations d'EVG, de COBI, de FTC et de TAF à l'aide d'un test validé de chromatographie liquide à haute performance et de spectroscopie de masse (HPLC-MS). Les composants ARV de Genvoya seront échantillonnés comme suit :

EVG -10 points de temps : 0, 1, 2, 3, 4, 9, 12, 24, 48, 72 heures COBI -11 points de temps : 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18, 24 heures FTC-14 points de temps : 0, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 48, 72 heures TAF-10 points de temps : (0, 0,25, 0,5 , 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 heures

Pour déterminer les paramètres pharmacocinétiques sériques de l'EVG, du COBI, du FTC et du TAF, le logiciel d'ajustement de courbe non linéaire Phoenix WinNonLin (V 6.4 ; Pharsight, Mountain View, CA) sera utilisé à l'aide de méthodes analytiques standard non compartimentées. Les paramètres pharmacocinétiques calculés incluront l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de 0 à τ (ASCτ, calculée à l'aide de la règle trapézoïdale linéaire) ; les concentrations maximales d'EVG, de COBI, de FTC et de TAF dans le sérum après une dose (Cmax); et le temps jusqu'aux concentrations maximales de médicament observées dans le sérum (Tmax).

Hypothèse : il y aura un intervalle de confiance à 90 % entre 0,8 et 1,25 pour le rapport Aire sous la courbe pour le comprimé entier (AUC entier) : Aire sous la courbe pour le comprimé écrasé (AUCcrushed) ; et le ratio comprimé entier à concentration maximale (Cmaxwhole) : comprimé écrasé à concentration maximale (Cmaxcrushed), pour les quatre composants antirétroviraux de Genvoya : EVG, COBI, FTC et TAF.

Une approche d'équivalence avec des limites sans effet de 80 à 125 % sera utilisée, conformément aux directives de la FDA sur les études de bioéquivalence, qui définissent la bioéquivalence comme "l'absence d'une différence significative dans le taux et la mesure dans laquelle la fraction active devient disponible au site d'action lorsqu'il est administré à la même dose molaire dans des conditions similaires.

Afin de tester l'hypothèse principale, l'ASCτ et la Cmax transformées en log après une dose unique pour les comprimés écrasés par rapport aux comprimés entiers seront comparées. Les différences et ratios moyens ajustés seront estimés et les intervalles de confiance à 90 % calculés. Dans le cas de l'ASCτ et de la Cmax, les différences estimées et les limites de confiance seront exponentielles afin de comparer les rapports entre les formes de comprimés. Pour Tmax, des moyennes arithmétiques seront calculées, tandis que pour AUCτ et Cmax, des moyennes géométriques seront calculées.

Méthodes statistiques. La taille de l'échantillon a été calculée selon les formules d'un modèle multiplicatif. Le tableau 2 comprend des calculs de taille d'échantillon pour cette étude proposée. Si le rapport Cmax ou AUC moyen est de 1, un échantillon de 5 sujets produit un intervalle de confiance bilatéral à 90 % (0,952 ; 1,048) (c'est-à-dire une distance de la moyenne aux limites égale à 0,048, lorsque le l'écart type estimé est de 0,050). Une taille d'échantillon de 10 sujets produit un intervalle de confiance bilatéral à 90 % (0,855, 1,145) si le rapport Cmax moyen ou le rapport AUC est de 1 et l'écart type estimé est de 0,25. En supposant un taux d'abandon de 10 %, un échantillon de 12 sujets sera nécessaire pour fournir une puissance de 90 % afin de démontrer la bioéquivalence de Cmax avec des intervalles de confiance (IC) à 90 % de 80 % et 125 %