Murskatun ja kokonaisen tabletin Genvoya analyysi

Genvoya, kiinteäannoksinen yhdistelmä kahta nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjää (NRTI), emtrisitabiinia (FTC) 200 mg ja tenofoviirialafenamidia (TAF) 10 mg, integraasi-inhibiittorin elvitegraviirin (EVG) ja tehosteaineen kobisistaatin (COBI) kanssa, on FDA:n hyväksymä. HIV-tartunnan saaneiden potilaiden hoitoon.

Huolimatta Genvoyan saatavuudesta, joka mahdollistaa yhden tabletin kiinteän annoksen yhdistelmän ja kerran päivässä tapahtuvan annostelun, huomattava määrä HIV-tartunnan saaneita henkilöitä kärsii pillereiden vastenmielisyydestä, dysfagiasta, odynofagiasta tai nielemisongelmista suun kautta annettavien hoito-ohjelmien kanssa. - sitoutuminen. Nämä havainnot ovat erityisen tärkeitä, koska antiretroviraalisten (ARV) lääkkeiden noudattamatta jättäminen on erittäin yleistä ja liittyy eloonjäämisen vähenemiseen. Kiinniytymättömyyden on arvioitu olevan 55 % Pohjois-Amerikan yhdistetyistä kohortteista, ja se on elintärkeä kansanterveysongelma, koska se johtaa hoidon epäonnistumiseen ja lääkeresistenttien viruksen leviämiseen.

Monet kliiniset skenaariot tekevät murskattujen tablettien antamisesta toivottavaa mahdollisena strategiana pillereiden vastenmielisyyden voittamiseksi. On kuitenkin olemassa teoreettinen huoli siitä, että tablettien vaikuttavien aineosien systeeminen imeytyminen voi muuttua murskaamalla pillereitä. Itse asiassa farmakokineettiset ja bioekvivalenssitiedot puuttuvat useimmista HIV-tartunnan saaneiden potilaiden hoidossa käytettävistä kiinteäannoksisista antiretroviraalisista yhdistelmistä. Siksi on huomattavaa käytännön ja kliinistä mielenkiintoa tietää, voidaanko antiretroviraalisia yhdistelmiä, kuten Genvoyaa, ottaa murskattuna ja bioekvivalenssina koko tabletin muodossa.

Tämä on vaiheittainen bioekvivalenssi kerta-annos ja kaksi peräkkäistä suunnittelututkimusta terveillä vapaaehtoisilla Genvoya-yhdistelmän arvioimiseksi tämän kriittisen tiedon saamiseksi.

Ensisijainen tavoite: Tutkia suun kautta otetun yhden kokonaisen Genvoya-tabletin ja murskatun tabletin bioekvivalenssia terveillä vapaaehtoisilla karakterisoimalla seerumin käyrän alla oleva pinta-ala 0 äärettömyyteen (AUC0-∞) ja EVG:n, COBI:n, FTC:n ja TAF:n Cmax plasmassa terveillä vapaaehtoisilla tämän kiinteän annoksen antiretroviraalisen yhdistelmän kerta-annoksen jälkeen koko tabletin ja murskatun tabletin jälkeen.

Ensisijainen päätepiste: Seerumin AUC0-∞-suhde ja Cmax-suhde plasmassa EVG:n, COBI:n, FTC:n ja TAF:n osalta terveillä vapaaehtoisilla kahden eri annostusmuodon (kokonaiset ja murskatut tabletit) jälkeen.

Toissijaiset päätepisteet: EVG:n, COBI:n, FTC:n ja TAF:n Tmax:n suhde terveillä vapaaehtoisilla kahden eri annostusmuodon (kokonaiset ja murskatut tabletit) jälkeen.

Suunniteltu tutkimuksen suunnittelu: Vaiheittainen, kaksi peräkkäistä, yhden annoksen bioekvivalenssitutkimus 12 terveellä vapaaehtoisella. Ensimmäinen tutkimusjakso sisältää suoraan tarkkailtavan kerta-annoksen kiinteän annoksen formulaatiota, koko Genvoya-tablettia ja puoliintensiivistä farmakokineettistä seeruminäytteenottoa annoksen jälkeen. Seitsemän päivän pesujakson jälkeen koehenkilöt saavat sitten suoraan tarkkailtavan kerta-annoksen murskattua Genvoya-tablettia, jonka jälkeen otetaan puoliintensiivinen farmakokineettinen seeruminäyte. Lisätietoja ehdotetuista farmakokineettisistä näytteenottoajankohdista Genvoyan kunkin antiretroviraalisen komponentin osalta ja turvallisuusarvioinneista on tämän ehdotuksen tutkimusmenettelyjä koskevassa osiossa. Kahden tutkimusjakson ja ehdotettujen farmakokineettisten näytteenottopisteiden välinen seitsemän päivän poistumisjakso valittiin mukavuuden vuoksi ja perustui Genvoyan antiretroviraaliseen komponenttiin, jolla on pisin puoliintumisaika (EVG).

Hoidon arvioitu kesto: Kaksi suoraan tarkkailtua annosta yhtä Genvoya-tablettia kahden viikon aikana (yksi kerta-annos kokonaisia ​​Genvoya-tabletteja ja yksi annos murskattuja Genvoya-tabletteja tämän ehdotuksen hoito-ohjeen mukaisesti).

Tutkimuksen kesto: 12 koehenkilön kerääminen ja seuranta kestää 6–8 kuukautta ja data-analyysin loppuun saattaminen vielä kolme kuukautta.

Ohjelmat - Tutkimusjärjestys:

Jakso 1: Tuote: Genvoya - Annos: 1 tabletti PO (kokonainen) - Toistuvuus: kerta-annos Jakso 2: Tuote: Genvoya - Annos: 1 tabletti PO (murskattuna) - Toistuvuus: kerta-annos

Muut arvioinnit: Turvallisuutta seurataan ja arvioidaan ennalta määrättyinä ajankohtina (seulonta ja 2 viikkoa) koko tutkimuksen ajan, ja arvioinnit sisältävät: hoitoon liittyvien haittatapahtumien tarkkailun, kliiniset tutkimukset elintoimintojen kanssa ja veren keräämisen rutiinia varten. protokollan mukaiset turvallisuuslaboratoriotutkimukset [esim. Täydellinen verenkuva (CBC), kemia, HIV ja hepatiitti B (HBV-seulonta, raskaustesti). Koehenkilöt saavat yhden annoksen Genvoya kokonaisia ​​ja murskattuja tabletteja. Farmakokineettinen arviointi suoritetaan ottamalla veri testausta varten ajanhetkellä nolla ja valittuina ajankohtina EVG:n, COBI:n, FTC:n ja TAF:n annostelun jälkeen, intensiivisempi näytteenotto kunkin lääkkeen näyttöön perustuvan Cmax-arvon ympärillä ja riittävä näytteenotto. pyrstössä arvioidaksesi AUC:n tarkasti. Plasmasta testataan EVG-, COBI-, FTC- ja TAF-pitoisuudet käyttämällä validoitua korkean suorituskyvyn nestekromatografia-massaspektroskopia (HPLC-MS) -määritystä. Genvoyan ARV-komponenteista otetaan näytteitä seuraavasti:

EVG -10 aikapistettä: 0, 1, 2, 3, 4, 9, 12, 24, 48, 72 tuntia COBI -11 aikapistettä: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18, 24 tuntia FTC-14 aikapisteet: 0, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 48, 72 tuntia TAF-10 aikapisteet: (0, 0,25, 0,5 , 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 tuntia

EVG:n, COBI:n, FTC:n ja TAF:n seerumin farmakokineettisten parametrien määrittämiseen käytetään Phoenix WinNonLin ei-lineaarista käyränsovitusohjelmistoa (V 6.4; Pharsight, Mountain View, CA) käyttämällä tavallisia ei-osastollisia analyyttisiä menetelmiä. Laskettuihin farmakokineettisiin parametreihin sisältyy plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala 0 - τ (AUCτ, laskettu lineaarista puolisuunnikkaan muotoista sääntöä käyttäen); seerumin maksimi EVG-, COBI-, FTC- ja TAF-pitoisuudet yhden annoksen jälkeen (Cmax); ja aika seerumin havaittujen enimmäispitoisuuksien saavuttamiseen (Tmax).

Hypoteesi: 90 %:n luottamusväli on välillä 0,8 - 1,25 käyrän alla olevan alueen suhteelle koko tabletille (AUCkoko): murskatun tabletin käyrän alla oleva pinta-ala (AUCcrushed); ja suhde Suurin pitoisuus koko tabletti (Cmaxwhole): Suurin pitoisuus murskattu tabletti (Cmaxcrushed) Genvoyan neljälle antiretroviraaliselle komponentille: EVG, COBI, FTC ja TAF.

FDA:n bioekvivalenssitutkimuksia koskevien ohjeiden mukaisesti käytetään ekvivalenssilähestymistapaa, jossa vaikutuksettomat rajat ovat 80–125 %, jossa bioekvivalenssi määritellään "merkittävän eron puuttumisen nopeudessa ja laajuudessa, jolla aktiivinen osa tulee saataville vaikutuskohdassa annettuna samalla molaarisella annoksella samanlaisissa olosuhteissa.

Ensisijaisen hypoteesin testaamiseksi verrataan murskattujen ja kokonaisten tablettien log-muunnettua AUCτ- ja Cmax-kerta-annoksen jälkeen. Oikaistut keskimääräiset erot ja suhteet arvioidaan ja 90 %:n luottamusvälit lasketaan. AUCτ- ja Cmax-arvojen tapauksessa arvioidut erot ja luottamusrajat eksponentioidaan tablettimuotojen välisten suhteiden vertaamiseksi. Tmax:lle lasketaan aritmeettiset keskiarvot, kun taas AUCτ:lle ja Cmax:lle geometriset keskiarvot.

Tilastolliset menetelmät. Otoskoko laskettiin multiplikatiivisen mallin kaavojen mukaan. Taulukko 2 sisältää tämän ehdotetun tutkimuksen otoskokolaskelmat. Jos keskimääräinen Cmax-suhde tai AUC-suhde on 1, viiden kohteen otoskoko tuottaa kaksipuolisen 90 %:n luottamusvälin (0,952, 1,048) (eli etäisyyden keskiarvosta rajoihin on yhtä suuri kuin 0,048, kun arvioitu keskihajonta on 0,050). 10 koehenkilön otoskoko tuottaa kaksipuolisen 90 %:n luottamusvälin (0,855, 1,145), jos keskimääräinen Cmax-suhde tai AUC-suhde on 1 ja arvioitu standardipoikkeama on 0,25. Olettaen, että keskeyttämisaste on 10 %, vaaditaan 12 koehenkilön otos, jotta saadaan 90 % teho Cmax:n bioekvivalenssin osoittamiseksi 90 %:n luottamusvälillä (CI) 80 % ja 125 %.