Análisis de tabletas trituradas y enteras Genvoya

Genvoya, una combinación de dosis fija de dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) emtricitabina (FTC) 200 mg y tenofovir alafenamida (TAF) 10 mg, con el inhibidor de la integrasa elvitegravir (EVG) y el agente potenciador cobicistat (COBI), está aprobada por la FDA para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH.

A pesar de la disponibilidad de Genvoya que permite una combinación de dosis fija de una sola tableta y una dosis diaria, un número considerable de personas que viven con el VIH sufren de aversión a las píldoras, disfagia, odinofagia o problemas para tragar los regímenes orales, todo lo cual puede contribuir a la no -adherencia. Estas observaciones son especialmente importantes porque la falta de adherencia a los medicamentos antirretrovirales (ARV) es muy frecuente y se asocia con una menor supervivencia. La falta de adherencia se ha estimado en un 55 % en cohortes agrupadas de América del Norte, y es un problema vital de salud pública, ya que conduce al fracaso del tratamiento y a la transmisión de virus resistentes a los medicamentos.

Muchos escenarios clínicos hacen deseable la administración de tabletas trituradas como una estrategia potencial para superar la aversión a las píldoras. Sin embargo, existe una preocupación teórica de que la absorción sistémica de los ingredientes activos de las tabletas pueda alterarse al triturar las píldoras. De hecho, faltan datos de farmacocinética y bioequivalencia para la mayoría de las combinaciones de dosis fijas de antirretrovirales utilizadas en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH. Por lo tanto, es de gran interés clínico y práctico saber si las combinaciones antirretrovirales como Genvoya se pueden tomar en forma triturada con bioequivalencia a la forma de tableta entera.

Este es un estudio de bioequivalencia paso a paso de una sola dosis y dos diseños secuenciales en voluntarios sanos para evaluar la combinación Genvoya para proporcionar esta información crítica.

Objetivo principal: Investigar la bioequivalencia de comprimidos enteros únicos orales y comprimidos triturados de Genvoya en voluntarios sanos, mediante la caracterización del área bajo la curva sérica de 0 a infinito (AUC0-∞) y la Cmax de EVG, COBI, FTC y TAF en plasma , después de dosis únicas de comprimidos enteros y comprimidos triturados de esta combinación antirretroviral de dosis fija en voluntarios sanos.

Criterio de valoración principal: relación de AUC0-∞ en suero y relación de Cmax en plasma de EVG, COBI, FTC y TAF en voluntarios sanos después de dos formas de dosificación diferentes (comprimidos enteros y triturados).

Criterios de valoración secundarios: relación de Tmax en plasma de EVG, COBI, FTC y TAF en voluntarios sanos después de dos formas de dosificación diferentes (comprimidos enteros y triturados).

Diseño del estudio proyectado: Estudio de bioequivalencia secuencial, de dosis única, paso a paso, en 12 voluntarios sanos. La primera secuencia de estudio implicará una dosis única observada directamente de la formulación de dosis fija de la tableta entera de Genvoya, con muestreo de suero farmacocinético semiintensivo en puntos de tiempo posteriores a la dosis. Después de un período de lavado de siete días, los sujetos recibirán una dosis única observada directamente de una tableta triturada de Genvoya con una muestra de suero farmacocinética semiintensiva posterior. En la sección Procedimientos de estudio de esta propuesta se incluye información adicional sobre los puntos temporales de muestreo farmacocinéticos propuestos para cada uno de los componentes antirretrovirales de Genvoya y las evaluaciones de seguridad. La duración del período de lavado de siete días entre las dos secuencias de estudio y los puntos de tiempo de muestreo farmacocinéticos propuestos se seleccionó por conveniencia y se basó en el componente antirretroviral de Genvoya con la vida media más larga (EVG).

Duración proyectada del tratamiento: dos dosis observadas directamente de una tableta de Genvoya durante dos semanas (una dosis única de tabletas Genvoya enteras y una dosis única triturada, como se especifica en la sección Régimen de esta propuesta).

Duración del estudio: llevará de 6 a 8 meses completar la acumulación y el seguimiento de 12 sujetos y tres meses adicionales para completar el análisis de datos.

Regímenes - Secuencia de estudio:

Período 1: Producto: Genvoya - Dosis: 1 comprimido VO (entero) - Frecuencia: Dosis única Período 2: Producto: Genvoya - Dosis: 1 comprimido VO (triturado) - Frecuencia: Dosis única

Otras evaluaciones: la seguridad se monitoreará y evaluará en puntos de tiempo predefinidos (detección y 2 semanas) durante todo el estudio, y las evaluaciones incluirán: monitoreo de eventos adversos relacionados con el tratamiento, exámenes clínicos con signos vitales y recolección de sangre para rutina. pruebas de laboratorio de seguridad de acuerdo con el protocolo [p. Conteo sanguíneo completo (CBC), química, VIH y hepatitis B (detección de VHB, prueba de embarazo). Los sujetos recibirán una dosis única de tabletas enteras y trituradas de Genvoya. Se realizará una evaluación farmacocinética, con extracción de sangre para la prueba en el tiempo cero y en puntos de tiempo seleccionados después de la dosificación con EVG, COBI, FTC y TAF, con un muestreo más intensivo en torno a la Cmax basada en la evidencia de cada fármaco y un muestreo adecuado. en la cola para estimar el AUC con precisión. El plasma se analizará para determinar las concentraciones de EVG, COBI, FTC y TAF mediante un ensayo validado de cromatografía líquida de alto rendimiento y espectroscopia de masas (HPLC-MS). Los componentes ARV de Genvoya se muestrearán de la siguiente manera:

EVG -10 puntos de tiempo: 0, 1, 2, 3, 4, 9, 12, 24, 48, 72 horas COBI -11 puntos de tiempo: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18, 24 horas FTC-14 puntos de tiempo: 0, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 48, 72 horas TAF-10 puntos de tiempo: (0, 0,25, 0,5 , 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 horas

Para determinar los parámetros farmacocinéticos séricos de EVG, COBI, FTC y TAF, se empleará el software de ajuste de curvas no lineal Phoenix WinNonLin (V 6.4; Pharsight, Mountain View, CA) utilizando métodos analíticos no compartimentales estándar. Los parámetros farmacocinéticos calculados incluirán el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de 0 a τ (AUCτ, calculada utilizando la regla trapezoidal lineal); las concentraciones máximas de EVG, COBI, FTC y TAF en suero después de una dosis (Cmax); y el tiempo hasta las concentraciones máximas de fármaco observadas en suero (Tmax).

Hipótesis: habrá un intervalo de confianza del 90% entre 0,8 y 1,25 para la relación de Área bajo la curva para la tableta entera (AUCtotal): Área bajo la curva para la tableta triturada (AUCtriturada); y la proporción de tableta entera de Concentración Máxima (Cmaxwhole): tableta triturada de Concentración Máxima (Cmaxtriturada), para los cuatro componentes antirretrovirales de Genvoya: EVG, COBI, FTC y TAF.

Se empleará un enfoque de equivalencia con límites sin efecto del 80 al 125 %, de acuerdo con la guía de la FDA sobre estudios de bioequivalencia, que define la bioequivalencia como "la ausencia de una diferencia significativa en la tasa y el grado en que la fracción activa se vuelve disponible en el sitio de acción cuando se administra a la misma dosis molar en condiciones similares.

Para probar la hipótesis principal, se compararán el AUCτ transformado logarítmicamente y la Cmax después de una dosis única de comprimidos triturados frente a comprimidos enteros. Se estimarán las diferencias de medias ajustadas y los cocientes y se calcularán los intervalos de confianza del 90%. En el caso de AUCτ y Cmax, las diferencias estimadas y los límites de confianza se exponenciarán para comparar proporciones entre formas de tabletas. Para Tmax se calcularán medias aritméticas, mientras que para AUCτ y Cmax se calcularán medias geométricas.

Métodos de estadística. El tamaño de la muestra se calculó según las fórmulas de un modelo multiplicativo. La Tabla 2 incluye los cálculos del tamaño de la muestra para este estudio propuesto. Si la relación media de Cmax o la relación AUC es 1, un tamaño de muestra de 5 sujetos produce un intervalo de confianza del 90 % de dos colas (0,952, 1,048) (es decir, una distancia desde la media hasta los límites que es igual a 0,048, cuando la desviación estándar estimada es 0.050). Un tamaño de muestra de 10 sujetos produce un intervalo de confianza del 90 % bilateral (0,855, 1,145) si la relación media de Cmax o la relación AUC es 1 y la desviación estándar estimada es 0,25. Suponiendo una tasa de abandono del 10 %, se requerirá un tamaño de muestra de 12 sujetos para proporcionar un poder del 90 % para demostrar la bioequivalencia de Cmax con intervalos de confianza (IC) del 90 % del 80 % y el 125 %