Analýza rozdrcené a celé tablety Genvoya

Genvoya, fixní kombinace dvou nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI), emtricitabinu (FTC) 200 mg a tenofovir alafenamidu (TAF) 10 mg, s inhibitorem integrázy elvitegravirem (EVG) a posilující látkou kobicistatem (COBI), je schválena FDA pro léčbu pacientů infikovaných HIV.

Navzdory dostupnosti přípravku Genvoya, který umožňuje jednu tabletu s fixní kombinací a dávkováním jednou denně, značný počet jedinců žijících s HIV trpí averzí na pilulky, dysfagií, odynofagií nebo problémy s polykáním perorálních režimů, což vše může přispívat k - přilnavost. Tato pozorování jsou zvláště důležitá, protože nedodržování antiretrovirových (ARV) léků je vysoce převládající a je spojeno se sníženým přežitím. Non-adherence se odhaduje na 55 % v severoamerických sdružených kohortách a je zásadním problémem veřejného zdraví, protože vede k selhání léčby a přenosu viru rezistentního na léky.

Mnoho klinických scénářů činí podávání rozdrcených tablet žádoucím jako potenciální strategii k překonání averze k pilulkám. Existuje však teoretická obava, že systémová absorpce aktivních složek tablet může být změněna rozdrcením pilulek. Ve skutečnosti chybí farmakokinetické a bioekvivalenční údaje pro většinu antiretrovirových kombinací fixních dávek používaných při léčbě pacientů infikovaných HIV. Je proto zásadní praktický a klinický zájem vědět, zda lze antiretrovirové kombinace, jako je Genvoya, užívat v drcené formě s bioekvivalencí s formou celých tablet.

Jedná se o postupnou bioekvivalenční studii s jednorázovou dávkou a dvě sekvenční studie na zdravých dobrovolnících s cílem vyhodnotit kombinaci Genvoya za účelem poskytnutí těchto kritických informací.

Primární cíl: Zkoumat bioekvivalenci perorální jediné celé tablety a rozdrcené tablety Genvoya u zdravých dobrovolníků charakterizací sérové ​​plochy pod křivkou 0 až nekonečno (AUC0-∞) a Cmax EVG, COBI, FTC a TAF v plazmě po jednotlivých dávkách celé tablety a rozdrcené tablety této fixní dávky antiretrovirové kombinace u zdravých dobrovolníků.

Primární cílový bod: Poměr sérové ​​AUC0-∞ a poměr Cmax v plazmě EVG, COBI, FTC a TAF u zdravých dobrovolníků po dvou různých dávkových formách (celé a drcené tablety).

Sekundární koncové body: Poměr Tmax v plazmě EVG, COBI, FTC a TAF u zdravých dobrovolníků po dvou různých dávkových formách (celé a drcené tablety).

Návrh projektované studie: Postupná, dvě sekvenční studie bioekvivalence s jednou dávkou u 12 zdravých dobrovolníků. První sekvence studie bude zahrnovat přímo pozorovanou jednotlivou dávku formulace s fixní dávkou celé tablety Genvoya se semiintenzivním farmakokinetickým odběrem vzorků séra v časových bodech po dávce. Po sedmidenním vymývacím období pak subjekty obdrží přímo pozorovanou jednotlivou dávku rozdrcené tablety Genvoya s následným semiintenzivním odběrem farmakokinetického séra. Další informace o navrhovaných časových bodech farmakokinetického odběru vzorků pro každou z antiretrovirových složek přípravku Genvoya a hodnocení bezpečnosti jsou uvedeny v části Postupy studie tohoto návrhu. Doba trvání vymývací periody sedm dní mezi dvěma sekvencemi studie a navrhovanými časovými body farmakokinetického odběru vzorků byla zvolena pro pohodlí a na základě antiretrovirové složky přípravku Genvoya s nejdelším poločasem (EVG).

Předpokládaná doba trvání léčby: Dvě přímo pozorované dávky z jedné tabulky přípravku Genvoya během dvou týdnů (jedna jednotlivá dávka celé a jedna jednotlivá dávka rozdrcených tablet Genvoya, jak je uvedeno v části Režim tohoto návrhu).

Délka studie: Dokončení přírůstku a sledování 12 subjektů bude trvat 6–8 měsíců a dokončení analýzy dat bude trvat další tři měsíce.

Režimy – studijní sekvence:

Období 1: Produkt: Genvoya - Dávka: 1 tableta PO (celá) - Frekvence: Jedna dávka Období 2: Produkt: Genvoya - Dávka: 1 tableta PO (drcená) - Frekvence: Jedna dávka

Další hodnocení: Bezpečnost bude monitorována a hodnocena v předem definovaných časových bodech (screening a 2 týdny) v průběhu studie a hodnocení bude zahrnovat: sledování nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, klinická vyšetření s vitálními znaky a odběr krve pro rutinní účely. bezpečnostní laboratorní testy v souladu s protokolem [např. Kompletní krevní obraz (CBC), chemie, HIV a hepatitida B (screening HBV, těhotenský test). Subjektům se podá jedna dávka přípravku Genvoya celá a rozdrcené tablety. Bude provedeno farmakokinetické hodnocení s odběrem krve pro testování v čase nula a ve vybraných časových bodech po podání pro EVG, COBI, FTC a TAF, s intenzivnějším odběrem vzorků obklopujícím Cmax každého léku založeného na důkazech a odpovídajícím odběrem vzorků v ocasu, aby se přesně odhadla AUC. Plazma bude testována na koncentrace EVG, COBI, FTC a TAF pomocí validovaného testu vysokoúčinné kapalinové chromatografie-hmotnostní spektroskopie (HPLC-MS). Složky ARV přípravku Genvoya budou odebrány takto:

EVG -10 časové body: 0, 1, 2, 3, 4, 9, 12, 24, 48, 72 hodin COBI -11 časové body: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18, 24 hodin FTC-14 časové body: 0, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 48, 72 hodin Časové body TAF-10: (0, 0,25, 0,5 , 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 hodin

Ke stanovení sérových farmakokinetických parametrů EVG, COBI, FTC a TAF bude použit software pro nelineární prokládání křivek Phoenix WinNonLin (V 6.4; Pharsight, Mountain View, CA) za použití standardních nekompartmentových analytických metod. Vypočítané farmakokinetické parametry budou zahrnovat plochu pod křivkou koncentrace v plazmě-čas od 0 do τ (AUCτ, vypočteno pomocí lineárního lichoběžníkového pravidla); maximální koncentrace EVG, COBI, FTC a TAF v séru po jedné dávce (Cmax); a čas do dosažení maximálních pozorovaných koncentrací léčiva v séru (Tmax).

Hypotéza: bude existovat 90% interval spolehlivosti mezi 0,8 a 1,25 pro poměr Plocha pod křivkou pro celou tabletu (AUCwhole): Plocha pod křivkou pro rozdrcenou tabletu (AUCcrushed); a poměr maximální koncentrace celá tableta (Cmaxwhole): Maximální koncentrace rozdrcená tableta (Cmaxdrcená) pro čtyři antiretrovirové složky přípravku Genvoya: EVG, COBI, FTC a TAF.

Bude použit přístup ekvivalence s hranicemi bez účinku 80 až 125 % v souladu s pokyny FDA o studiích bioekvivalence, které definují bioekvivalenci jako „neexistenci významného rozdílu v rychlosti a rozsahu, v jakém se aktivní složka stává dostupnou. v místě účinku při podání stejné molární dávky za podobných podmínek.

Za účelem testování primární hypotézy budou porovnány logaritmicky transformované AUCτ a Cmax po jedné dávce pro rozdrcené a celé tablety. Upravené průměrné rozdíly a poměry budou odhadnuty a vypočítány 90% intervaly spolehlivosti. V případě AUCτ a Cmax budou odhadované rozdíly a meze spolehlivosti umocněny, aby bylo možné porovnat poměry mezi tabletovými formami. Pro Tmax budou vypočteny aritmetické průměry, zatímco pro AUCτ a Cmax budou vypočteny geometrické průměry.

Statistické metody. Velikost vzorku byla vypočtena podle vzorců pro multiplikativní model. Tabulka 2 obsahuje výpočty velikosti vzorku pro tuto navrhovanou studii. Pokud je průměrný poměr Cmax nebo poměr AUC 1, velikost vzorku 5 subjektů vytváří oboustranný 90% interval spolehlivosti (0,952, 1,048) (tj. vzdálenost od průměru k limitům je rovna 0,048, když odhadovaná směrodatná odchylka je 0,050). Velikost vzorku 10 subjektů vytváří oboustranný 90% interval spolehlivosti (0,855, 1,145), pokud je střední poměr Cmax nebo poměr AUC 1 a odhadovaná standardní odchylka je 0,25. Za předpokladu 10% míry předčasného ukončování školní docházky bude vyžadován vzorek o velikosti 12 subjektů k poskytnutí 90% výkonu k prokázání bioekvivalence Cmax s 90% intervalem spolehlivosti (CI) 80% a 125%