분쇄 및 전체 정제 Genvoya의 분석

2개의 NRTI(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) 엠트리시타빈(FTC) 200mg 및 테노포비르 알라페나미드(TAF) 10mg과 인테그라제 억제제 엘비테그라비르(EVG) 및 부스팅제 코비시스타트(COBI)의 고정 용량 조합인 젠보야가 FDA 승인을 받았습니다. HIV 감염 환자의 치료를 위해.

Genvoya가 1정 고정 용량 조합 및 1일 1회 투여를 허용함에도 불구하고 상당수의 HIV 감염인이 알약 혐오, 삼킴곤란, 연하통 또는 경구 용법을 삼키는 문제로 고통받고 있습니다. -부착. 이러한 관찰은 항레트로바이러스(ARV) 약물에 대한 비순응이 널리 퍼져 있고 생존율 감소와 관련이 있기 때문에 특히 중요합니다. 비순응도는 북미 합동 코호트에서 55%로 추정되었으며, 이는 치료 실패 및 약물 내성 바이러스의 전파로 이어지기 때문에 중요한 공중 보건 문제입니다.

많은 임상 시나리오는 알약 혐오를 극복하기 위한 잠재적인 전략으로 분쇄된 정제의 투여를 바람직하게 만듭니다. 그러나 알약을 부수면 알약 활성 성분의 전신 흡수가 변경될 수 있다는 이론적인 우려가 있습니다. 실제로, HIV 감염 환자 치료에 사용되는 대부분의 항레트로바이러스 고정 용량 조합에 대한 약동학 및 생물학적 동등성 데이터가 부족합니다. 따라서 Genvoya와 같은 항레트로바이러스 복합제를 전체 정제 형태와 생물학적으로 동등한 분쇄 형태로 섭취할 수 있는지 여부를 아는 것은 실질적이고 임상적으로 중요합니다.

이것은 이 중요한 정보를 제공하기 위해 Genvoya 조합을 평가하기 위한 건강한 지원자에 대한 단계적 생물학적 동등성 단일 용량 및 2개의 순차적 디자인 연구입니다.

1차 목표: 건강한 지원자에서 Genvoya의 경구 단일 정제 및 분쇄 정제의 생물학적 동등성을 조사하기 위해, 혈장 내 EVG, COBI, FTC 및 TAF의 혈청 Area Under the Curve 0에서 무한대(AUC0-∞) 및 Cmax를 특성화합니다. , 건강한 지원자에게 이 고정 용량 항레트로바이러스 조합의 전체 정제 및 분쇄된 정제를 단일 용량으로 투여한 후.

1차 종점: 건강한 지원자에서 두 가지 다른 투여 형태(전체 및 분쇄 정제) 후 혈청 AUC0-∞의 비율과 EVG, COBI, FTC 및 TAF 혈장의 Cmax 비율.

2차 종료점(들): 두 가지 다른 투여 형태(전체 및 분쇄된 정제) 후 건강한 지원자에서 EVG, COBI, FTC 및 TAF의 혈장 내 Tmax의 비율.

계획된 연구 설계: 12명의 건강한 지원자에 대한 단계적, 2개의 순차적, 단일 용량, 생물학적 동등성 연구. 첫 번째 연구 순서는 전체 Genvoya 정제의 고정 용량 제형의 직접 관찰된 단일 용량을 포함하며, 용량 이후 시점에서 반집약적 약동학 혈청 샘플링이 포함됩니다. 7일의 휴약 기간 후, 피험자는 Genvoya 분쇄 정제의 단일 용량을 직접 관찰하고 후속 반집약적 약동학 혈청 샘플링을 받게 됩니다. Genvoya의 각 항레트로바이러스 성분 및 안전성 평가에 대해 제안된 약동학 샘플링 시점에 대한 추가 정보는 이 제안의 연구 절차 섹션에 포함되어 있습니다. 두 연구 시퀀스와 제안된 약동학 샘플링 시점 사이의 7일 휴약 기간은 편의상 그리고 가장 긴 반감기(EVG)를 가진 젠보야의 항레트로바이러스 성분을 기반으로 선택되었습니다.

예상 치료 기간: 2주에 걸쳐 Genvoya 한 테이블의 2회 직접 관찰 용량(이 제안의 처방 섹션에 명시된 바와 같이 전체 단일 용량 1회 및 분쇄된 Genvoya 정제 1회).

연구 기간: 12명의 피험자에 대한 누적 및 후속 조치를 완료하는 데 6-8개월이 걸리고 데이터 분석을 완료하는 데 추가로 3개월이 소요됩니다.

요법 - 연구 순서:

1기: 제품: Genvoya - 용량: 1정 PO(전체) - 빈도: 1회 용량 2기: 제품: Genvoya - 용량: 1정 PO(분쇄) - 빈도: 1회 용량

기타 평가: 연구 전반에 걸쳐 사전 정의된 시점(스크리닝 및 2주)에서 안전성을 모니터링하고 평가할 것이며, 평가에는 이상 치료 관련 사건에 대한 모니터링, 활력 징후가 있는 임상 검사 및 일상적인 혈액 수집이 포함됩니다. 프로토콜에 따른 안전 실험실 테스트[예: 전체 혈구 수(CBC), 화학, HIV 및 B형 간염(HBV 선별검사, 임신 테스트). 피험자는 Genvoya 전체 및 분쇄 정제의 단일 용량을 받게 됩니다. EVG, COBI, FTC 및 TAF에 대한 투약 후 0시 및 선택된 시점에서 테스트를 위해 혈액을 채취하여 각 약물의 증거 기반 Cmax를 둘러싼 보다 집중적인 샘플링 및 적절한 샘플링을 통해 약동학 평가가 수행됩니다. 꼬리에 AUC를 정확하게 추정합니다. 혈장은 검증된 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광법(HPLC-MS) 분석을 사용하여 EVG, COBI, FTC 및 TAF 농도에 대해 테스트됩니다. Genvoya의 ARV 구성 요소는 다음과 같이 샘플링됩니다.

EVG -10 시점: 0, 1, 2, 3, 4, 9, 12, 24, 48, 72시간 COBI -11 시점: 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18, 24시간 FTC-14 시점: 0, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 48, 72시간 TAF-10 시점: (0, 0.25, 0.5 , 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6시간

EVG, COBI, FTC 및 TAF의 혈청 약동학 매개변수를 결정하기 위해 표준 비구획 분석 방법을 사용하여 Phoenix WinNonLin 비선형 곡선 맞춤 소프트웨어(V 6.4; Pharsight, Mountain View, CA)를 사용할 것입니다. 계산된 약동학 매개변수는 0에서 τ까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적을 포함할 것입니다(AUCτ, 선형 사다리꼴 법칙을 사용하여 계산됨); 1회 투여 후 혈청 내 최대 EVG, COBI, FTC 및 TAF 농도(Cmax); 및 혈청에서 관찰된 최대 약물 농도까지의 시간(Tmax).

가설: 전체 정제에 대한 곡선 아래 면적(AUCwhole): 분쇄된 정제에 대한 곡선 아래 면적(AUCcrushed)의 비율에 대해 0.8과 1.25 사이에 90% 신뢰 구간이 있을 것입니다. 및 Genvoya의 4가지 항레트로바이러스 성분: EVG, COBI, FTC 및 TAF에 대한 최대 농도 전체 정제(Cmaxwhole): 최대 농도 분쇄 정제(Cmaxcrushed)의 비율.

80~125%의 무영향 경계를 갖는 동등성 접근 방식은 생물학적 동등성을 "활성 부분이 이용 가능하게 되는 속도와 정도에 상당한 차이가 없는 것"으로 정의하는 생물학적 동등성 연구에 대한 FDA 지침에 따라 채택될 것입니다. 유사한 조건 하에서 동일한 몰 투여량으로 투여되었을 때 작용 부위에서.

1차 가설을 테스트하기 위해 분쇄된 정제와 전체 정제에 대한 단일 투여 후 로그 변환된 AUCτ 및 Cmax를 비교할 것입니다. 조정된 평균 차이 및 비율이 추정되고 90% 신뢰 구간이 계산됩니다. AUCτ 및 Cmax의 경우, 정제 형태 간의 비율을 비교하기 위해 추정된 차이 및 신뢰 한계가 지수화됩니다. Tmax의 경우 산술 평균이 계산되는 반면 AUCτ 및 Cmax의 경우 기하 평균이 계산됩니다.

통계적 방법. 샘플 크기는 승법 모델의 공식에 따라 계산되었습니다. 표 2에는 이 제안된 연구에 대한 샘플 크기 계산이 포함되어 있습니다. 평균 Cmax 비율 또는 AUC 비율이 1인 경우, 5명의 대상자의 표본 크기는 양면 90% 신뢰 구간(0.952, 1.048)을 생성합니다(즉, 평균에서 한계까지의 거리는 0.048입니다. 추정 표준편차는 0.050). 10명의 대상자의 표본 크기는 평균 Cmax 비율 또는 AUC 비율이 1이고 추정된 표준 편차가 0.25인 경우 양측 90% 신뢰 구간(0.855, 1.145)을 생성합니다. 중도 탈락률이 10%라고 가정할 때, 90% 신뢰 구간(CI) 80% 및 125%로 Cmax의 생물학적 동등성을 입증하기 위해 90% 검정력을 제공하려면 12명의 대상자의 표본 크기가 필요합니다.