A zúzott és egész tábla Genvoya elemzése

A Genvoya, a két nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NRTI) 200 mg emtricitabin (FTC) és 10 mg tenofovir-alafenamid (TAF) fix dózisú kombinációja, az elvitegravir (EVG) integráz inhibitor elvitegravir (EVG) és a serkentő hatású kobicisztát (COBI) fix dózisú kombinációja az FDA jóváhagyásával rendelkezik. HIV-fertőzött betegek kezelésére.

Annak ellenére, hogy elérhető a Genvoya, amely lehetővé teszi az egyetlen tabletta fix dózisú kombinációját és a napi egyszeri adagolást, a HIV-fertőzött egyének jelentős része kap tabletta-averziót, dysphagiát, odynophagiát vagy nyelési problémákat, amelyek mindegyike hozzájárulhat ahhoz, hogy nem. -tapadás. Ezek a megfigyelések különösen fontosak, mert az antiretrovirális (ARV) gyógyszerekhez való ragaszkodás nagyon gyakori, és a túlélés csökkenésével jár. A nem adherenciát 55%-ra becsülték az észak-amerikai összevont kohorszokban, és ez létfontosságú közegészségügyi probléma, mivel a kezelés sikertelenségéhez és a gyógyszerrezisztens vírus átviteléhez vezet.

Számos klinikai forgatókönyv kívánatossá teszi az összetört tabletták beadását, mint potenciális stratégiát a tabletta-averzió leküzdésére. Mindazonáltal elméleti aggodalomra ad okot, hogy a tabletták hatóanyagainak szisztémás felszívódása megváltozhat a tabletták összezúzásával. Valójában a HIV-fertőzött betegek kezelésében használt legtöbb antiretrovirális fix dózisú kombináció esetében hiányoznak a farmakokinetikai és bioekvivalencia adatok. Ezért alapvető gyakorlati és klinikai érdeklődésre tart számot annak ismerete, hogy az antiretrovirális kombinációk, mint például a Genvoya, bevehetők-e zúzott formában, bioekvivalenciával a teljes tablettával.

Ez egy lépésenkénti bioekvivalencia egyszeri dózisú és két szekvenciális tervezési vizsgálat egészséges önkénteseken a Genvoya kombináció értékelésére, hogy biztosítsa ezt a kritikus információt.

Elsődleges cél: Egészséges önkénteseken az orális egyetlen egész tabletta és a zúzott Genvoya tabletta bioekvivalenciájának vizsgálata a szérum görbe alatti terület 0-tól végtelenig (AUC0-∞) és EVG, COBI, FTC és TAF Cmax jellemzésével a plazmában. , egészséges önkéntesekben ennek a fix dózisú antiretrovirális kombinációnak az egész tablettát és összetört tablettát tartalmazó egyszeri adagok beadása után.

Elsődleges végpont: A szérum AUC0-∞ aránya és a Cmax aránya a plazmában EVG, COBI, FTC és TAF egészséges önkéntesekben két különböző adagolási forma (egész és zúzott tabletta) után.

Másodlagos végpont(ok): Az EVG, COBI, FTC és TAF Tmax aránya a plazmában egészséges önkéntesekben két különböző adagolási forma (egész és zúzott tabletta) után.

Tervezett vizsgálati terv: Lépésenkénti, két egymást követő, egyszeri dózisú bioekvivalencia vizsgálat 12 egészséges önkéntesen. Az első vizsgálati szekvencia a teljes Genvoya tablettából álló fix dózisú készítmény egyszeri, közvetlenül megfigyelt dózisát foglalja magában, félintenzív farmakokinetikai szérummintavétellel a dózist követő időpontokban. Hét napos kimosási periódus után az alanyok közvetlenül megfigyelt egyszeri adagot kapnak egy összetört Genvoya tablettából, majd ezt követően félintenzív farmakokinetikai szérummintát vesznek. A Genvoya egyes antiretrovirális komponenseinek javasolt farmakokinetikai mintavételi időpontjairól és a biztonsági értékelésekről szóló további információkat jelen javaslat Vizsgálati eljárások című része tartalmazza. A két vizsgálati szekvencia és a javasolt farmakokinetikai mintavételi időpontok közötti hét napos kiürülési időszak időtartamát a kényelem és a Genvoya leghosszabb felezési idejű (EVG) antiretrovirális komponense alapján választották ki.

A kezelés tervezett időtartama: Két közvetlenül megfigyelt adag Genvoya egy táblázatból két héten keresztül (egy adag egész és egy adag zúzott Genvoya tabletta, a jelen javaslat adagolási rendje szakaszában leírtak szerint).

A vizsgálat időtartama: 6-8 hónapot vesz igénybe 12 alany összegyűjtése és nyomon követése, valamint további három hónap az adatelemzés befejezése.

Kísérletek – vizsgálati sorrend:

1. periódus: Termék: Genvoya - Dózis: 1 tabletta PO (egészben) - Gyakoriság: Egyszeri adag 2. periódus: Termék: Genvoya - Dózis: 1 tabletta PO (zúzott) - Gyakoriság: Egyszeri adag

Egyéb értékelések: A biztonságot előre meghatározott időpontokban (szűrés és 2 hét) ellenőrzik és értékelik a vizsgálat teljes időtartama alatt, és az értékelések a következőket foglalják magukban: a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események megfigyelése, klinikai vizsgálatok életjelekkel és vérvétel rutinszerűen. protokoll szerinti biztonsági laboratóriumi vizsgálatok [pl. Teljes vérkép (CBC), kémia, HIV és hepatitis B (HBV szűrés, terhességi teszt). Az alanyok egyetlen adag Genvoya egész és zúzott tablettát kapnak. A farmakokinetikai értékelést a nulla időpontban, valamint az EVG, COBI, FTC és TAF beadása után kiválasztott időpontokban vérvétellel végzik el, az egyes gyógyszerek bizonyítékokon alapuló Cmax-értéke körüli intenzívebb mintavétellel és megfelelő mintavétellel. az AUC pontos becsléséhez. A plazma EVG-, COBI-, FTC- és TAF-koncentrációit validált, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás-tömegspektroszkópiás (HPLC-MS) assay segítségével teszteljük. A Genvoya ARV komponenseiből a következőképpen vesznek mintát:

EVG -10 időpont: 0, 1, 2, 3, 4, 9, 12, 24, 48, 72 óra COBI -11 időpont: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18, 24 óra FTC-14 időpontok: 0, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 48, 72 óra TAF-10 időpontok: (0, 0,25, 0,5 , 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 óra

Az EVG, COBI, FTC és TAF szérum farmakokinetikai paramétereinek meghatározásához a Phoenix WinNonLin nemlineáris görbeillesztő szoftvert (V 6.4; Pharsight, Mountain View, CA) használják szabványos, nem kompartmentális analitikai módszerekkel. A kiszámított farmakokinetikai paraméterek tartalmazzák a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területet 0-tól τ-ig (AUCτ, a lineáris trapézszabály alapján számítva); a maximális EVG, COBI, FTC és TAF koncentrációk a szérumban egy adag után (Cmax); és a maximális megfigyelt gyógyszerkoncentráció eléréséig eltelt idő a szérumban (Tmax).

Hipotézis: 90%-os konfidenciaintervallum 0,8 és 1,25 között lesz a görbe alatti terület arányához a teljes tablettára (AUCwhole): Görbe alatti terület a zúzott tablettára (AUCcrushed); és a Maximális koncentráció teljes tabletta (Cmaxwhole): Maximum Concentration zúzott tabletta (Cmaxcrushed) aránya a Genvoya négy antiretrovirális komponensére: EVG, COBI, FTC és TAF.

Egy ekvivalencia-megközelítést alkalmaznak 80-125%-os hatásmentességgel, összhangban az FDA bioekvivalencia-vizsgálatokra vonatkozó útmutatásaival, amelyek a bioekvivalenciát úgy határozzák meg, mint „az aktív rész elérhetővé válásának sebességében és mértékében nincs jelentős különbség. a hatás helyén, ha azonos moláris dózisban, hasonló körülmények között adják be.

Az elsődleges hipotézis tesztelése érdekében össze kell hasonlítani a log-transzformált AUCτ-t és a Cmax-ot egyetlen adag beadása után összetört és egész tabletták esetében. A korrigált átlagos különbségeket és arányokat megbecsüljük, és a 90%-os konfidencia intervallumokat kiszámítjuk. Az AUCτ és a Cmax esetében a becsült különbségek és a megbízhatósági határok hatványozódnak a tablettaformák közötti arányok összehasonlítása érdekében. A Tmax esetében a számtani átlag, míg az AUCτ és a Cmax esetében a geometriai átlagokat számítja ki.

Statisztikai módszerek. A minta méretét a multiplikatív modell képletei alapján számítottuk ki. A 2. táblázat tartalmazza a javasolt vizsgálat mintanagyságának számításait. Ha az átlagos Cmax-arány vagy AUC-arány 1, akkor az 5 alanyból álló mintaszám kétoldali 90%-os konfidencia intervallumot (0,952, 1,048) eredményez (azaz az átlagtól a határértékek közötti távolság 0,048, ha a becsült szórása 0,050). A 10 alanyból álló mintaméret kétoldalú 90%-os konfidencia intervallumot (0,855, 1,145) eredményez, ha az átlagos Cmax arány vagy AUC arány 1, és a becsült szórás 0,25. 10%-os lemorzsolódási arányt feltételezve 12 alanyból álló mintára lesz szükség ahhoz, hogy 90%-os teljesítményt biztosítson a Cmax bioekvivalenciájának 80%-os és 125%-os 90%-os konfidencia intervallumokkal (CI) történő bizonyításához.