Анализ измельченных и целых таблеток Genvoya

Genvoya, фиксированная комбинация двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) эмтрицитабина (FTC) 200 мг и тенофовира алафенамида (TAF) 10 мг, с ингибитором интегразы элвитегравиром (EVG) и стимулирующим агентом кобицистатом (COBI), одобрена FDA. для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Несмотря на доступность Genvoya, позволяющую принимать одну таблетку с фиксированной дозой и принимать ее один раз в день, значительное число людей, живущих с ВИЧ, страдают от отвращения к таблеткам, дисфагии, одинофагии или проблем с глотанием пероральных схем, которые могут способствовать неэффективности приема таблеток. -приверженность. Эти наблюдения особенно важны, поскольку несоблюдение режима приема антиретровирусных (АРВ) препаратов широко распространено и связано со снижением выживаемости. Несоблюдение режима лечения оценивается в 55% в объединенных когортах Северной Америки и является жизненно важной проблемой общественного здравоохранения, поскольку приводит к неэффективности лечения и передаче резистентного к лекарствам вируса.

Многие клинические сценарии делают прием измельченных таблеток желательным в качестве потенциальной стратегии преодоления отвращения к таблеткам. Однако существует теоретическое опасение, что системная абсорбция активных ингредиентов таблеток может быть изменена путем измельчения таблеток. Фактически отсутствуют данные о фармакокинетике и биоэквивалентности большинства комбинированных антиретровирусных препаратов с фиксированными дозами, используемых для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. Поэтому представляет значительный практический и клинический интерес узнать, можно ли принимать комбинации антиретровирусных препаратов, такие как Genvoya, в измельченной форме с биоэквивалентностью цельной таблетированной форме.

Это поэтапное исследование биоэквивалентности одной дозы и двух последовательных дизайнов на здоровых добровольцах для оценки комбинации Genvoya для получения этой важной информации.

Основная цель: исследовать биоэквивалентность пероральной цельной таблетки и измельченной таблетки Genvoya у здоровых добровольцев путем определения площади под кривой в сыворотке от 0 до бесконечности (AUC0-∞) и Cmax EVG, COBI, FTC и TAF в плазме. , после однократного приема целой таблетки и измельченной таблетки этой антиретровирусной комбинации с фиксированной дозой у здоровых добровольцев.

Первичная конечная точка: отношение AUC0-∞ в сыворотке и отношение Cmax в плазме EVG, COBI, FTC и TAF у здоровых добровольцев после двух разных лекарственных форм (целые и измельченные таблетки).

Вторичные конечные точки: соотношение Tmax в плазме EVG, COBI, FTC и TAF у здоровых добровольцев после двух разных лекарственных форм (целые и измельченные таблетки).

Предполагаемый дизайн исследования: Пошаговое, два последовательных исследования биоэквивалентности с однократной дозой на 12 здоровых добровольцах. Первая последовательность исследований будет включать непосредственное наблюдение однократной дозы состава с фиксированной дозой цельной таблетки Genvoya с полуинтенсивным отбором проб фармакокинетической сыворотки в моменты времени после введения дозы. После периода вымывания в течение семи дней субъекты получат однократную дозу измельченной таблетки Genvoya под непосредственным наблюдением с последующим полуинтенсивным отбором проб фармакокинетической сыворотки. Дополнительная информация о предлагаемых моментах времени отбора проб фармакокинетики для каждого из антиретровирусных компонентов Genvoya и оценки безопасности включены в раздел «Процедуры исследования» настоящего предложения. Продолжительность периода вымывания в семь дней между двумя последовательностями исследования и предполагаемыми временными точками отбора проб фармакокинетики была выбрана для удобства и на основе антиретровирусного компонента Genvoya с самым длительным периодом полувыведения (EVG).

Предполагаемая продолжительность лечения: Две дозы одной таблетки Genvoya под непосредственным наблюдением в течение двух недель (одна разовая доза целых и одна разовая доза измельченных таблеток Genvoya, как указано в разделе «Схема лечения» данного предложения).

Продолжительность исследования: потребуется 6-8 месяцев для завершения набора и последующего наблюдения за 12 субъектами и еще три месяца для завершения анализа данных.

Схемы - Последовательность исследования:

Период 1: Продукт: Genvoya - Доза: 1 таблетка PO (целиком) - Частота: разовая доза Период 2: Продукт: Genvoya - Доза: 1 таблетка PO (измельченная) - Частота: разовая доза

Другие оценки: безопасность будет контролироваться и оцениваться в заранее определенные моменты времени (скрининг и 2 недели) на протяжении всего исследования, и оценки будут включать: мониторинг нежелательных явлений, связанных с лечением, клинические обследования с жизненно важными показателями и сбор крови для рутинного исследования. лабораторные испытания безопасности в соответствии с протоколом [например, Общий анализ крови (CBC), биохимия, ВИЧ и гепатит B (скрининг HBV, тест на беременность). Субъекты получат одну дозу целых и измельченных таблеток Genvoya. Фармакокинетическая оценка будет проводиться с забором крови для тестирования в нулевое время и в выбранные моменты времени после введения дозы для EVG, COBI, FTC и TAF, с более интенсивным отбором проб, связанных с научно обоснованной Cmax каждого препарата, и адекватным отбором проб. в хвосте для точной оценки AUC. Плазма будет проверена на концентрации EVG, COBI, FTC и TAF с использованием утвержденного анализа высокоэффективной жидкостной хроматографии-масс-спектроскопии (ВЭЖХ-МС). Компоненты АРВ-препаратов Genvoya будут отобраны следующим образом:

EVG -10 временных точек: 0, 1, 2, 3, 4, 9, 12, 24, 48, 72 часа COBI -11 временных точек: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18, 24 часа Временные точки FTC-14: 0, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 48, 72 часа Временные точки TAF-10: (0, 0,25, 0,5 , 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 часов

Для определения фармакокинетических параметров EVG, COBI, FTC и TAF в сыворотке будет использоваться программное обеспечение Phoenix WinNonLin для нелинейной аппроксимации кривой (V 6.4; Pharsight, Mountain View, CA) с использованием стандартных некомпартментных аналитических методов. Рассчитанные фармакокинетические параметры будут включать площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до τ (AUCτ, рассчитанная с использованием линейного правила трапеций); максимальные концентрации EVG, COBI, FTC и TAF в сыворотке после введения одной дозы (Cmax); и время достижения максимальных наблюдаемых концентраций лекарственного средства в сыворотке (Tmax).

Гипотеза: будет существовать 90% доверительный интервал между 0,8 и 1,25 для отношения площади под кривой для всей таблетки (AUCwhole): площади под кривой для измельченной таблетки (AUCcrushed); и отношение максимальной концентрации целой таблетки (Cmaxwhole): максимальной концентрации измельченной таблетки (Cmaxcrushed) для четырех антиретровирусных компонентов Genvoya: EVG, COBI, FTC и TAF.

Будет использоваться подход эквивалентности с границами отсутствия эффекта от 80 до 125% в соответствии с руководством FDA по исследованиям биоэквивалентности, которое определяет биоэквивалентность как «отсутствие существенной разницы в скорости и степени, в которой активный компонент становится доступным». в месте действия при введении в той же молярной дозе в аналогичных условиях.

Чтобы проверить основную гипотезу, будут сравниваться логарифмически преобразованные AUCτ и Cmax после однократного приема измельченных и целых таблеток. Будут оценены скорректированные средние различия и отношения и рассчитаны 90% доверительные интервалы. В случае AUCτ и Cmax предполагаемые различия и доверительные интервалы будут возведены в степень для сравнения соотношений между таблетированными формами. Для Tmax будут рассчитаны средние арифметические, тогда как для AUCτ и Cmax будут рассчитаны средние геометрические.

Статистические методы. Объем выборки рассчитывался по формулам мультипликативной модели. Таблица 2 включает расчеты размера выборки для предлагаемого исследования. Если среднее отношение Cmax или отношение AUC равно 1, размер выборки из 5 субъектов дает двусторонний 90% доверительный интервал (0,952, 1,048) (т. е. расстояние от среднего до пределов, равное 0,048, когда расчетное стандартное отклонение равно 0,050). Размер выборки из 10 субъектов дает двусторонний 90% доверительный интервал (0,855, 1,145), если среднее отношение Cmax или отношение AUC равно 1, а расчетное стандартное отклонение равно 0,25. Если предположить, что показатель отсева составляет 10 %, потребуется размер выборки из 12 субъектов, чтобы обеспечить мощность 90 % для демонстрации биоэквивалентности Cmax с 90 % доверительными интервалами (ДИ) 80 % и 125 %.