Analyse af knust og hel tablet Genvoya

Genvoya, en fastdosiskombination af de to nukleosid reverse transkriptasehæmmere (NRTI) emtricitabin (FTC) 200 mg og tenofoviralafenamid (TAF) 10 mg, med integrasehæmmeren elvitegravir (EVG) og boostningsmidlet cobicistat (COBI) til behandling af HIV-smittede patienter.

På trods af tilgængeligheden af ​​Genvoya, der giver mulighed for en enkelt tablet-fastdosiskombination og dosering én gang dagligt, lider et betydeligt antal individer, der lever med hiv, af pilleaversion, dysfagi, odynofagi eller problemer med at synke orale regimer, som alle kan bidrage til ikke at -tilslutning. Disse observationer er især vigtige, fordi manglende overholdelse af antiretroviral (ARV) medicin er meget udbredt og forbundet med nedsat overlevelse. Manglende overholdelse er blevet estimeret til 55 % i nordamerikanske poolede kohorter og er et vigtigt folkesundhedsproblem, da det fører til behandlingssvigt og overførsel af lægemiddelresistent virus.

Mange kliniske scenarier gør administration af knuste tabletter ønskelig som en potentiel strategi til at overvinde pilleaversion. Der er dog en teoretisk bekymring for, at den systemiske absorption af de aktive ingredienser i tabletter kan ændres ved at knuse pillerne. Faktisk mangler der farmakokinetiske data og bioækvivalensdata for de fleste antiretrovirale fastdosiskombinationer, der anvendes til behandling af HIV-inficerede patienter. Det er derfor af væsentlig praktisk og klinisk interesse at vide, om antiretrovirale kombinationer såsom Genvoya kan tages i knust form med bioækvivalens til hel tabletform.

Dette er en trinvis bioækvivalens enkeltdosis og to sekventiel designundersøgelse i raske frivillige for at evaluere kombinationen Genvoya for at give denne kritiske information.

Primært mål: At undersøge bioækvivalensen af ​​oral enkelt hel tablet og knust Genvoya-tablet hos raske frivillige ved at karakterisere serumområdet under kurven 0 til uendeligt (AUC0-∞) og Cmax for EVG, COBI, FTC og TAF i plasma , efter enkeltdoser af hel tablet og knust tablet af denne fastdosis antiretrovirale kombination hos raske frivillige.

Primært endepunkt: Forholdet mellem serum AUC0-∞ og forholdet mellem Cmax i plasma af EVG, COBI, FTC og TAF hos raske frivillige efter to forskellige doseringsformer (hele og knuste tabletter).

Sekundære endepunkter: Forholdet mellem Tmax i plasma af EVG, COBI, FTC og TAF hos raske frivillige efter to forskellige doseringsformer (hele og knuste tabletter).

Projekteret undersøgelsesdesign: Trinvis, to sekventielle, enkeltdosis, bioækvivalensundersøgelse i 12 raske frivillige. Den første undersøgelsessekvens vil involvere en direkte observeret enkeltdosis af fastdosisformuleringen af ​​hel Genvoya-tablet, med semi-intensiv farmakokinetisk serumprøvetagning på tidspunkter efter dosis. Efter en udvaskningsperiode på syv dage vil forsøgspersonerne derefter modtage en direkte observeret enkeltdosis af en knust tablet Genvoya med efterfølgende semi-intensiv farmakokinetisk serumprøvetagning. Yderligere oplysninger om de foreslåede farmakokinetiske prøveudtagningstidspunkter for hver af de antiretrovirale komponenter i Genvoya og sikkerhedsevalueringer er inkluderet i afsnittet om undersøgelsesprocedurer i dette forslag. Varigheden af ​​udvaskningsperioden på syv dage mellem de to undersøgelsessekvenser og foreslåede farmakokinetiske prøveudtagningstidspunkter blev valgt for nemheds skyld og baseret på den antiretrovirale komponent i Genvoya med den længste halveringstid (EVG).

Forventet behandlingsvarighed: To direkte observerede doser af ét Genvoya-bord over to uger (én enkelt dosis hele og én enkeltdosis knuste Genvoya-tabletter, som specificeret i regimensafsnittet i dette forslag).

Undersøgelsesvarighed: Det vil tage 6-8 måneder at fuldføre optjening og opfølgning af 12 forsøgspersoner og yderligere tre måneder at fuldføre dataanalysen.

Regimer - Undersøgelsessekvens:

Periode 1: Produkt: Genvoya - Dosis: 1 tablet PO (hel) - Frekvens: Enkeltdosis Periode 2: Produkt: Genvoya - Dosis: 1 tablet PO (knust) - Hyppighed: Enkeltdosis

Andre evalueringer: Sikkerheden vil blive overvåget og evalueret på foruddefinerede tidspunkter (screening og 2 uger) gennem hele undersøgelsen, og vurderinger vil omfatte: monitorering for uønskede behandlingsrelaterede hændelser, kliniske undersøgelser med vitale tegn og indsamling af blod til rutinemæssig behandling sikkerhedslaboratorietest i overensstemmelse med protokollen [f.eks. Komplet blodtælling (CBC), kemi, HIV og hepatitis B (HBV-screening, graviditetstest]. Forsøgspersonerne vil modtage en enkelt dosis Genvoya hele og knuste tabletter. Farmakokinetisk vurdering vil blive udført med blod udtaget til test på tidspunkt nul og på udvalgte tidspunkter efter dosering med for EVG, COBI, FTC og TAF, med mere intensiv prøvetagning omkring den evidensbaserede Cmax for hvert lægemiddel og tilstrækkelig prøveudtagning i halen for at estimere AUC med præcision. Plasma vil blive testet for EVG-, COBI-, FTC- og TAF-koncentrationer ved hjælp af en valideret high-performance væskekromatografi-massespektroskopi (HPLC-MS) assay. Genvoyas ARV-komponenter udtages som følger:

EVG -10 tidspunkter: 0, 1, 2, 3, 4, 9, 12, 24, 48, 72 timer COBI -11 tidspunkter: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18, 24 timers FTC-14-tidspunkter: 0, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 48, 72 timer TAF-10-tidspunkter: (0, 0,25, 0,5 , 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 timer

For at bestemme serumfarmakokinetiske parametre for EVG, COBI, FTC og TAF vil Phoenix WinNonLin ikke-lineær kurvetilpasningssoftware (V 6.4; Pharsight, Mountain View, CA) blive anvendt ved hjælp af standard ikke-kompartmentelle analysemetoder. De beregnede farmakokinetiske parametre vil omfatte areal under plasmakoncentration-tid-kurven fra 0 til τ (AUCτ, beregnet ved hjælp af den lineære trapezformede regel); de maksimale EVG-, COBI-, FTC- og TAF-koncentrationer i serum efter én dosis (Cmax); og tiden til maksimalt observerede lægemiddelkoncentrationer i serum (Tmax).

Hypotese: der vil være et 90 % konfidensinterval mellem 0,8 og 1,25 for forholdet mellem Area Under the Curve for hele tabletten (AUCwhole): Area Under the Curve for den knuste tablet (AUCcrushed); og forholdet mellem Maksimal koncentration hel tablet (Cmaxwhole): Maksimal koncentration knust tablet (Cmaxcrushed) for de fire antiretrovirale komponenter i Genvoya: EVG, COBI, FTC og TAF.

En ækvivalenstilgang med grænser uden effekt på 80 til 125 % vil blive anvendt i overensstemmelse med FDA-vejledningen om bioækvivalensundersøgelser, som definerer bioækvivalens som "fraværet af en signifikant forskel i hastigheden og omfanget, hvormed den aktive del bliver tilgængelig på virkningsstedet, når det administreres i den samme molære dosis under lignende betingelser.

For at teste den primære hypotese vil log-transformeret AUCτ og Cmax efter en enkelt dosis for knuste versus hele tabletter blive sammenlignet. De justerede gennemsnitlige forskelle og forhold vil blive estimeret og 90 % konfidensintervallerne beregnet. I tilfælde af AUCτ og Cmax vil de estimerede forskelle og konfidensgrænser blive eksponentieret for at sammenligne forhold mellem tabletformer. For Tmax beregnes aritmetiske middelværdier, hvorimod for AUCτ og Cmax beregnes geometriske middelværdier.

Statistiske metoder. Stikprøvestørrelsen blev beregnet efter formlerne for en multiplikativ model. Tabel 2 inkluderer stikprøvestørrelsesberegninger for denne foreslåede undersøgelse. Hvis det gennemsnitlige Cmax-forhold eller AUC-forhold er 1, giver en prøvestørrelse på 5 forsøgspersoner et tosidet 90 % konfidensinterval (0,952, 1,048) (dvs. en afstand fra middelværdien til grænserne, der er lig med 0,048, når estimeret standardafvigelse er 0,050). En prøvestørrelse på 10 forsøgspersoner giver et tosidet 90 % konfidensinterval (0,855, 1,145), hvis det gennemsnitlige Cmax-forhold eller AUC-forhold er 1, og den estimerede standardafvigelse er 0,25. Forudsat en frafaldsrate på 10 %, vil en prøvestørrelse på 12 forsøgspersoner være påkrævet for at give 90 % kraft til at demonstrere bioækvivalensen af ​​Cmax med 90 % konfidensintervaller (CI) på 80 % og 125 %