Analyse av knust og hel nettbrett Genvoya

Genvoya, en fastdosekombinasjon av de to nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTI) emtricitabin (FTC) 200mg og tenofoviralafenamid (TAF) 10mg, med integrasehemmeren elvitegravir (EVG) og boostingsmidlet cobicistat (COBI), for behandling av HIV-smittede pasienter.

Til tross for tilgjengeligheten av Genvoya som tillater en enkelt tablett med fast dose kombinasjon og dosering én gang daglig, lider et betydelig antall individer som lever med HIV av pilleaversjon, dysfagi, odynofagi eller problemer med å svelge orale regimer, som alle kan bidra til ikke -binding. Disse observasjonene er spesielt viktige fordi manglende overholdelse av antiretrovirale (ARV) medisiner er svært utbredt og assosiert med redusert overlevelse. Manglende etterlevelse har blitt estimert til 55 % i sammenslåtte kohorter i Nord-Amerika, og er et viktig folkehelseproblem, siden det fører til behandlingssvikt og overføring av medikamentresistent virus.

Mange kliniske scenarier gjør administrering av knuste tabletter ønskelig som en potensiell strategi for å overvinne pilleaversjon. Det er imidlertid en teoretisk bekymring for at den systemiske absorpsjonen av de aktive ingrediensene i tabletter kan endres ved å knuse pillene. Faktisk mangler farmakokinetiske data og bioekvivalensdata for de fleste antiretrovirale fastdosekombinasjoner som brukes i behandlingen av HIV-infiserte pasienter. Det er derfor av betydelig praktisk og klinisk interesse å vite om antiretrovirale kombinasjoner som Genvoya kan tas i knust form med bioekvivalens til hel tablettform.

Dette er en trinnvis bioekvivalens enkeltdose og to sekvensiell designstudie hos friske frivillige for å evaluere kombinasjonen Genvoya for å gi denne kritiske informasjonen.

Primært mål: Å undersøke bioekvivalensen til oral enkelt hel tablett og knust tablett av Genvoya hos friske frivillige, ved å karakterisere serumområdet under kurven 0 til uendelig (AUC0-∞) og Cmax for EVG, COBI, FTC og TAF i plasma , etter enkeltdoser av hel tablett og knust tablett av denne antiretrovirale kombinasjonen med fast dose hos friske frivillige.

Primært endepunkt: Forholdet mellom serum AUC0-∞ og forholdet mellom Cmax i plasma av EVG, COBI, FTC og TAF hos friske frivillige etter to forskjellige doseringsformer (hele og knuste tabletter).

Sekundære endepunkter: Forhold mellom Tmax i plasma av EVG, COBI, FTC og TAF hos friske frivillige etter to forskjellige doseringsformer (hele og knuste tabletter).

Prosjektert studiedesign: Trinnvis, to sekvensielle, enkeltdose, bioekvivalensstudie i 12 friske frivillige. Den første studiesekvensen vil involvere en direkte observert enkeltdose av fastdose-formuleringen av hel Genvoya-tablett, med semi-intensiv farmakokinetisk serumprøvetaking på tidspunkter etter dosen. Etter en utvaskingsperiode på syv dager vil forsøkspersonene få en direkte observert enkeltdose av en knust Genvoya-tablett med påfølgende semi-intensiv farmakokinetisk serumprøvetaking. Ytterligere informasjon om de foreslåtte farmakokinetiske prøvetakingstidspunktene for hver av de antiretrovirale komponentene i Genvoya og sikkerhetsevalueringer er inkludert i seksjonen for studieprosedyrer i dette forslaget. Varigheten av utvaskingsperioden på syv dager mellom de to studiesekvensene og foreslåtte farmakokinetiske prøvetakingstidspunkter ble valgt for enkelhets skyld og basert på den antiretrovirale komponenten i Genvoya med lengst halveringstid (EVG).

Prosjektert behandlingsvarighet: To direkte observerte doser av en tabell med Genvoya over to uker (en enkeltdose av hele og en enkeltdose knuste Genvoya-tabletter, som spesifisert i regimeseksjonen i dette forslaget).

Studievarighet: Det vil ta 6-8 måneder å fullføre opptjening og oppfølging av 12 forsøkspersoner og ytterligere tre måneder å fullføre dataanalysen.

Regimer – Studiesekvens:

Periode 1: Produkt: Genvoya - Dose: 1 tablett PO (hel) - Frekvens: Enkeltdose Periode 2: Produkt: Genvoya - Dose: 1 tablett PO (knust) - Frekvens: Enkeltdose

Andre evalueringer: Sikkerhet vil bli overvåket og evaluert på forhåndsdefinerte tidspunkter (screening og 2 uker) gjennom hele studien, og vurderinger vil omfatte: overvåking for uønskede behandlingsrelaterte hendelser, kliniske undersøkelser med vitale tegn og innsamling av blod for rutinemessig sikkerhetslaboratorietester i henhold til protokollen [f.eks. Fullstendig blodtall (CBC), kjemi, HIV og hepatitt B (HBV-screening, graviditetstest]. Forsøkspersonene vil motta en enkelt dose av Genvoya hele og knuste tabletter. Farmakokinetisk vurdering vil bli utført, med blod tappet for testing på tid null, og på utvalgte tidspunkter etter dosering med for EVG, COBI, FTC og TAF, med mer intensiv prøvetaking rundt den evidensbaserte Cmax for hvert legemiddel, og tilstrekkelig prøvetaking i halen for å estimere AUC med presisjon. Plasma vil bli testet for EVG-, COBI-, FTC- og TAF-konsentrasjoner ved hjelp av en validert høyytelses væskekromatografi-massespektroskopi (HPLC-MS) analyse. ARV-komponentene til Genvoya vil prøves som følger:

EVG -10 tidspunkter: 0, 1, 2, 3, 4, 9, 12, 24, 48, 72 timer COBI -11 tidspunkter: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18, 24 timer FTC-14-tidspunkter: 0, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 48, 72 timer TAF-10-tidspunkter: (0, 0,25, 0,5 , 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 timer

For å bestemme serumfarmakokinetiske parametere for EVG, COBI, FTC og TAF vil Phoenix WinNonLin ikke-lineær kurvetilpasningsprogramvare (V 6.4; Pharsight, Mountain View, CA) bli brukt ved bruk av standard ikke-kompartmentelle analysemetoder. Farmakokinetiske parametere som beregnes vil inkludere areal under plasmakonsentrasjon-tid-kurven fra 0 til τ (AUCτ, beregnet ved bruk av den lineære trapesregelen); maksimale EVG-, COBI-, FTC- og TAF-konsentrasjoner i serum etter én dose (Cmax); og tiden til maksimale observerte legemiddelkonsentrasjoner i serum (Tmax).

Hypotese: det vil være et 90 % konfidensintervall mellom 0,8 og 1,25 for forholdet mellom Area Under the Curve for hele tabletten (AUCwhole): Area Under the Curve for den knuste tabletten (AUCcrushed); og forholdet mellom maksimal konsentrasjon hel tablett (Cmaxwhole): Maksimal konsentrasjon knust tablett (Cmaxcrushed), for de fire antiretrovirale komponentene til Genvoya: EVG, COBI, FTC og TAF.

En ekvivalenstilnærming med ingen-effektgrenser på 80 til 125 % vil bli brukt, i samsvar med FDA-veiledningen for bioekvivalensstudier, som definerer bioekvivalens som "fraværet av en signifikant forskjell i hastigheten og graden som den aktive delen blir tilgjengelig på virkningsstedet når det administreres i samme molare dose under lignende forhold.

For å teste den primære hypotesen, vil log-transformert AUCτ og Cmax etter en enkelt dose for knuste versus hele tabletter sammenlignes. De justerte gjennomsnittlige forskjellene og forholdstallene vil bli estimert og 90 % konfidensintervallene beregnet. Når det gjelder AUCτ og Cmax, vil de estimerte forskjellene og konfidensgrensene eksponenteres for å sammenligne forhold mellom tablettformer. For Tmax vil aritmetiske gjennomsnitt bli beregnet, mens for AUCτ og Cmax vil geometriske gjennomsnitt bli beregnet.

Statistiske metoder. Utvalgsstørrelsen ble beregnet etter formlene for en multiplikativ modell. Tabell 2 inkluderer utvalgsstørrelsesberegninger for denne foreslåtte studien. Hvis gjennomsnittlig Cmax-forhold eller AUC-forhold er 1, gir en prøvestørrelse på 5 personer et tosidig 90 % konfidensintervall (0,952, 1,048) (dvs. en avstand fra gjennomsnittet til grensene som er lik 0,048, når estimert standardavvik er 0,050). En prøvestørrelse på 10 forsøkspersoner gir et tosidig 90 % konfidensintervall (0,855, 1,145) hvis gjennomsnittlig Cmax-forhold eller AUC-forhold er 1, og det estimerte standardavviket er 0,25. Forutsatt en frafallsrate på 10 %, vil det kreves en prøvestørrelse på 12 forsøkspersoner for å gi 90 % kraft for å demonstrere bioekvivalensen til Cmax med 90 % konfidensintervall (CI) på 80 % og 125 %