Analisi della compressa schiacciata e intera Genvoya

Genvoya, una combinazione a dose fissa dei due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) emtricitabina (FTC) 200 mg e tenofovir alafenamide (TAF) 10 mg, con l'inibitore dell'integrasi elvitegravir (EVG) e l'agente potenziante cobicistat (COBI), è approvato dalla FDA per il trattamento dei pazienti con infezione da HIV.

Nonostante la disponibilità di Genvoya che consenta una singola combinazione a dose fissa in compressa e un'unica somministrazione giornaliera, un numero considerevole di individui che vivono con l'HIV soffre di avversione alla pillola, disfagia, odinofagia o problemi di deglutizione regimi orali, che possono tutti contribuire a non -aderenza. Queste osservazioni sono particolarmente importanti perché la non aderenza ai farmaci antiretrovirali (ARV) è altamente prevalente e associata a una ridotta sopravvivenza. La non aderenza è stata stimata al 55% nelle coorti riunite in Nord America ed è una preoccupazione vitale per la salute pubblica, poiché porta al fallimento del trattamento e alla trasmissione di virus resistenti ai farmaci.

Molti scenari clinici rendono auspicabile la somministrazione di compresse frantumate come potenziale strategia per superare l'avversione alla pillola. Tuttavia, vi è la preoccupazione teorica che l'assorbimento sistemico dei principi attivi delle compresse possa essere alterato dalla frantumazione delle pillole. Infatti, mancano dati di farmacocinetica e di bioequivalenza per la maggior parte delle combinazioni antiretrovirali a dose fissa utilizzate nel trattamento di pazienti con infezione da HIV. È quindi di notevole interesse pratico e clinico sapere se combinazioni antiretrovirali come Genvoya possono essere assunte in forma frantumata con bioequivalenza alla forma di compresse intere.

Si tratta di uno studio graduale di bioequivalenza monodose e due sequenziali su volontari sani per valutare la combinazione di Genvoya per fornire queste informazioni critiche.

Obiettivo primario: studiare la bioequivalenza della singola compressa orale intera e della compressa frantumata di Genvoya in volontari sani, caratterizzando l'area sierica sotto la curva da 0 a infinito (AUC0-∞) e la Cmax di EVG, COBI, FTC e TAF nel plasma , dopo singole dosi di compressa intera e compressa frantumata di questa combinazione antiretrovirale a dose fissa in volontari sani.

Endpoint primario: rapporto tra AUC0-∞ sierica e rapporto tra Cmax nel plasma di EVG, COBI, FTC e TAF in volontari sani dopo due diverse forme di dosaggio (compresse intere e frantumate).

Endpoint secondari: rapporto di Tmax nel plasma di EVG, COBI, FTC e TAF in volontari sani dopo due diverse forme di dosaggio (compresse intere e frantumate).

Disegno dello studio previsto: studio di bioequivalenza sequenziale, a dose singola, in due fasi su 12 volontari sani. La prima sequenza di studio riguarderà una singola dose osservata direttamente della formulazione a dose fissa dell'intera compressa di Genvoya, con un campionamento di siero farmacocinetico semi-intensivo nei momenti successivi alla dose. Dopo un periodo di washout di sette giorni, i soggetti riceveranno quindi una singola dose osservata direttamente di una compressa frantumata di Genvoya con successivo campionamento di siero farmacocinetico semi-intensivo. Ulteriori informazioni sui tempi di campionamento farmacocinetico proposti per ciascuno dei componenti antiretrovirali di Genvoya e sulle valutazioni di sicurezza sono incluse nella sezione Procedure di studio di questa proposta. La durata del periodo di washout di sette giorni tra le due sequenze di studio e i punti temporali di campionamento farmacocinetico proposti è stata selezionata per comodità e basata sul componente antiretrovirale di Genvoya con l'emivita più lunga (EVG).

Durata prevista del trattamento: due dosi osservate direttamente di una tabella di Genvoya nell'arco di due settimane (una dose singola di compresse di Genvoya intere e una dose singola frantumate, come specificato nella sezione Regime di questa proposta).

Durata dello studio: ci vorranno 6-8 mesi per completare l'arruolamento e il follow-up di 12 soggetti e altri tre mesi per completare l'analisi dei dati.

Regimi - Sequenza di studio:

Periodo 1: Prodotto: Genvoya - Dose: 1 compressa PO (intera) - Frequenza: Dose singola Periodo 2: Prodotto: Genvoya - Dose: 1 compressa PO (frantumata) - Frequenza: Dose singola

Altre valutazioni: la sicurezza sarà monitorata e valutata in punti temporali predefiniti (screening e 2 settimane) durante lo studio e le valutazioni includeranno: monitoraggio di eventi avversi correlati al trattamento, esami clinici con segni vitali e raccolta di sangue per routine prove di laboratorio di sicurezza secondo il protocollo [es. Emocromo completo (CBC), chimica, HIV ed epatite B (screening HBV, test di gravidanza). I soggetti riceveranno una singola dose di compresse intere e frantumate di Genvoya. Verrà eseguita la valutazione farmacocinetica, con prelievo di sangue per il test al tempo zero e in momenti selezionati dopo la somministrazione di EVG, COBI, FTC e TAF, con campionamento più intensivo intorno alla Cmax basata sull'evidenza di ciascun farmaco e campionamento adeguato nella coda per stimare con precisione l'AUC. Il plasma sarà testato per le concentrazioni di EVG, COBI, FTC e TAF utilizzando un test di cromatografia liquida-spettroscopia di massa (HPLC-MS) validato. I componenti ARV di Genvoya saranno campionati come segue:

EVG -10 punti temporali: 0, 1, 2, 3, 4, 9, 12, 24, 48, 72 ore COBI -11 punti temporali: 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18, 24 ore FTC-14 punti temporali: 0, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 48, 72 ore TAF-10 punti temporali: (0, 0.25, 0.5 , 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 ore

Per determinare i parametri farmacocinetici sierici di EVG, COBI, FTC e TAF verrà impiegato il software di adattamento della curva non lineare Phoenix WinNonLin (V 6.4; Pharsight, Mountain View, CA) utilizzando metodi analitici non compartimentali standard. I parametri farmacocinetici calcolati includeranno l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo da 0 a τ (AUCτ, calcolata utilizzando la regola del trapezio lineare); le concentrazioni massime di EVG, COBI, FTC e TAF nel siero dopo una dose (Cmax); e il tempo alle massime concentrazioni di farmaco osservate nel siero (Tmax).

Ipotesi: ci sarà un intervallo di confidenza al 90% compreso tra 0,8 e 1,25 per il rapporto di Area Sotto la Curva per la compressa intera (AUCwhole): Area Sotto la Curva per la compressa frantumata (AUCcrushed); e il rapporto tra compressa intera a concentrazione massima (Cmaxintera): compressa frantumata a concentrazione massima (Cmaxfrantumata), per i quattro componenti antiretrovirali di Genvoya: EVG, COBI, FTC e TAF.

Verrà impiegato un approccio di equivalenza con limiti di non effetto dall'80 al 125%, in conformità con la guida della FDA sugli studi di bioequivalenza, che definiscono la bioequivalenza come "l'assenza di una differenza significativa nella velocità e nella misura in cui la frazione attiva diventa disponibile nel sito di azione quando somministrato alla stessa dose molare in condizioni simili.

Per testare l'ipotesi primaria, saranno confrontate l'AUCτ e la Cmax trasformate in log dopo una singola dose per compresse frantumate rispetto a compresse intere. Verranno stimate le differenze ei rapporti medi aggiustati e calcolati gli intervalli di confidenza al 90%. Nel caso di AUCτ e Cmax, le differenze stimate ei limiti di confidenza saranno aumentati a potenza per confrontare i rapporti tra le forme delle compresse. Per Tmax verranno calcolate le medie aritmetiche, mentre per AUCτ e Cmax verranno calcolate le medie geometriche.

Metodi statistici. La dimensione del campione è stata calcolata secondo le formule per un modello moltiplicativo. La tabella 2 include i calcoli delle dimensioni del campione per questo studio proposto. Se il rapporto Cmax medio o il rapporto AUC è 1, una dimensione del campione di 5 soggetti produce un intervallo di confidenza del 90% a due code (0,952, 1,048) (ovvero una distanza dalla media ai limiti pari a 0,048, quando il la deviazione standard stimata è 0,050). Una dimensione del campione di 10 soggetti produce un intervallo di confidenza bilaterale al 90% (0,855, 1,145) se il rapporto Cmax medio o il rapporto AUC è 1 e la deviazione standard stimata è 0,25. Supponendo un tasso di abbandono del 10%, sarà richiesto un campione di 12 soggetti per fornire il 90% di potenza per dimostrare la bioequivalenza di Cmax con intervalli di confidenza (IC) al 90% dell'80% e del 125%