Analiza pokruszonej i całej tabletki Genvoya

Genvoya, stała dawka kombinacji dwóch nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), emtrycytabiny (FTC) 200 mg i alafenamidu tenofowiru (TAF) 10 mg, z inhibitorem integrazy elwitegrawirem (EVG) i środkiem wzmacniającym kobicystatem (COBI), została zatwierdzona przez FDA do leczenia pacjentów zakażonych wirusem HIV.

Pomimo dostępności produktu Genvoya umożliwiającego podawanie pojedynczej tabletki o ustalonej dawce i dawkowanie raz dziennie, znaczna liczba osób żyjących z HIV cierpi na niechęć do przyjmowania pigułek, dysfagię, odynofagię lub problemy z połykaniem przy przyjmowaniu doustnym, z których wszystkie mogą przyczynić się do -przyczepność. Obserwacje te są szczególnie ważne, ponieważ nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących leków przeciwretrowirusowych (ARV) jest bardzo rozpowszechnione i wiąże się ze zmniejszoną przeżywalnością. Niestosowanie się do zaleceń zostało oszacowane na 55% w połączonych kohortach z Ameryki Północnej i stanowi istotny problem zdrowia publicznego, ponieważ prowadzi do niepowodzenia leczenia i przenoszenia wirusa lekoopornego.

Wiele scenariuszy klinicznych sprawia, że ​​podawanie rozgniecionych tabletek jest pożądane jako potencjalna strategia przezwyciężenia niechęci do pigułek. Istnieje jednak teoretyczna obawa, że ​​ogólnoustrojowe wchłanianie aktywnych składników tabletek może zostać zmienione przez zgniecenie tabletek. W rzeczywistości brakuje danych farmakokinetycznych i biorównoważności dla większości złożonych dawek przeciwretrowirusowych stosowanych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. W związku z tym niezwykle istotne z praktycznego i klinicznego punktu widzenia jest ustalenie, czy kombinacje przeciwretrowirusowe, takie jak Genvoya, można przyjmować w postaci rozgniecionej z biorównoważnością całej tabletki.

Jest to stopniowe badanie biorównoważności z pojedynczą dawką i dwoma sekwencyjnymi badaniami przeprowadzonymi na zdrowych ochotnikach w celu oceny połączenia Genvoya w celu dostarczenia tych krytycznych informacji.

Główny cel: Zbadanie biorównoważności doustnej pojedynczej całej tabletki i rozkruszonej tabletki produktu Genvoya u zdrowych ochotników poprzez scharakteryzowanie pola pod krzywą w surowicy od 0 do nieskończoności (AUC0-∞) i Cmax EVG, COBI, FTC i TAF w osoczu , po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczych dawek całej tabletki i rozgniecionej tabletki tego złożonego leku przeciwretrowirusowego o ustalonej dawce.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Stosunek AUC0-∞ w surowicy i stosunek Cmax w osoczu EVG, COBI, FTC i TAF u zdrowych ochotników po dwóch różnych postaciach dawkowania (całe i rozkruszone tabletki).

Drugorzędowe punkty końcowe: Stosunek Tmax EVG, COBI, FTC i TAF w osoczu u zdrowych ochotników po dwóch różnych postaciach dawkowania (tabletki całe i pokruszone).

Przewidywany projekt badania: stopniowe, dwa sekwencyjne badanie biorównoważności z pojedynczą dawką u 12 zdrowych ochotników. Pierwsza sekwencja badania będzie obejmowała bezpośrednio obserwowaną pojedynczą dawkę preparatu o ustalonej dawce w postaci całej tabletki Genvoya, z półintensywnym pobieraniem próbek surowicy farmakokinetycznej w punktach czasowych następujących po podaniu dawki. Po siedmiodniowym okresie wypłukiwania pacjenci otrzymają obserwowaną bezpośrednio pojedynczą dawkę rozgniecionej tabletki produktu Genvoya, a następnie półintensywne pobieranie próbek surowicy do badań farmakokinetycznych. Dodatkowe informacje na temat proponowanych punktów czasowych pobierania próbek farmakokinetycznych dla każdego przeciwretrowirusowego składnika produktu Genvoya oraz oceny bezpieczeństwa znajdują się w części niniejszej propozycji dotyczącej procedur badawczych. Czas trwania okresu wypłukiwania wynoszący siedem dni między dwiema sekwencjami badania i proponowane punkty czasowe pobierania próbek farmakokinetycznych wybrano dla wygody i na podstawie przeciwretrowirusowego składnika produktu Genvoya o najdłuższym okresie półtrwania (EVG).

Przewidywany czas trwania leczenia: Dwie bezpośrednio obserwowane dawki produktu Genvoya z jednej tabeli w ciągu dwóch tygodni (jedna pojedyncza dawka całych i jedna pojedyncza dawka rozgniecionych tabletek Genvoya, jak określono w części niniejszej propozycji dotyczącej schematu leczenia).

Czas trwania badania: Zakończenie zbierania i obserwacji 12 osób zajmie 6-8 miesięcy, a ukończenie analizy danych zajmie dodatkowe trzy miesiące.

Schematy - Kolejność badania:

Okres 1: Produkt: Genvoya - Dawka: 1 tabletka PO (cała) - Częstość: Pojedyncza dawka Okres 2: Produkt: Genvoya - Dawka: 1 tabletka PO (rozgnieciona) - Częstość: Pojedyncza dawka

Inne oceny: Bezpieczeństwo będzie monitorowane i oceniane we wcześniej określonych punktach czasowych (badanie przesiewowe i 2 tygodnie) w trakcie badania, a oceny będą obejmować: monitorowanie zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, badania kliniczne z objawami czynności życiowych oraz pobieranie krwi do rutynowych badań laboratoryjne badania bezpieczeństwa zgodnie z protokołem [m.in. Pełna morfologia krwi (CBC), chemia, HIV i wirusowe zapalenie wątroby typu B (badanie przesiewowe HBV, test ciążowy). Pacjenci otrzymają pojedynczą dawkę całych i rozkruszonych tabletek Genvoya. Zostanie przeprowadzona ocena farmakokinetyczna z krwią pobraną do badania w czasie zero i w wybranych punktach czasowych po podaniu EVG, COBI, FTC i TAF, z bardziej intensywnym pobieraniem próbek wokół opartego na dowodach Cmax każdego leku i odpowiednim pobieraniem próbek w ogonie, aby precyzyjnie oszacować AUC. Osocze zostanie zbadane pod kątem stężeń EVG, COBI, FTC i TAF przy użyciu zwalidowanego testu wysokosprawnej chromatografii cieczowej ze spektroskopią mas (HPLC-MS). Próbki składników leku Genvoya ARV będą pobierane w następujący sposób:

EVG -10 punktów czasowych: 0, 1, 2, 3, 4, 9, 12, 24, 48, 72 godziny COBI -11 punktów czasowych: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18, 24 godziny Punkty czasowe FTC-14: 0, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 48, 72 godziny Punkty czasowe TAF-10: (0, 0,25, 0,5 , 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 godzin

W celu określenia parametrów farmakokinetycznych surowicy EVG, COBI, FTC i TAF zostanie zastosowane oprogramowanie Phoenix WinNonLin dopasowujące krzywą nieliniową (wersja 6.4; Pharsight, Mountain View, CA) przy użyciu standardowych niekompartmentowych metod analitycznych. Obliczone parametry farmakokinetyczne będą obejmować pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od 0 do τ (AUCτ, obliczone przy użyciu liniowej reguły trapezów); maksymalne stężenia EVG, COBI, FTC i TAF w surowicy po jednej dawce (Cmax); oraz czas do osiągnięcia maksymalnych obserwowanych stężeń leku w surowicy (Tmax).

Hipoteza: będzie istniał 90% przedział ufności między 0,8 a 1,25 dla stosunku pola pod krzywą dla całej tabletki (AUCcałość): pole pod krzywą dla pokruszonej tabletki (AUCzgnieciona); oraz stosunek całej tabletki o maksymalnym stężeniu (Cmaxwhole): pokruszonej tabletki o maksymalnym stężeniu (Cmaxcrushed) dla czterech przeciwretrowirusowych składników produktu Genvoya: EVG, COBI, FTC i TAF.

Zastosowane zostanie podejście równoważności z granicami braku efektu od 80 do 125%, zgodnie z wytycznymi FDA dotyczącymi badań biorównoważności, które definiują biorównoważność jako „brak znaczącej różnicy w szybkości i zakresie, w jakim aktywne ugrupowanie staje się dostępne w miejscu działania po podaniu w tej samej dawce molowej w podobnych warunkach.

W celu przetestowania pierwotnej hipotezy porównane zostaną przekształcone logarytmicznie AUCτ i Cmax po pojedynczej dawce dla rozkruszonych i całych tabletek. Skorygowane średnie różnice i stosunki zostaną oszacowane i obliczone 90% przedziały ufności. W przypadku AUCτ i Cmax oszacowane różnice i przedziały ufności zostaną potęgowane w celu porównania stosunków między postaciami tabletek. Dla Tmax zostaną obliczone średnie arytmetyczne, natomiast dla AUCτ i Cmax zostaną obliczone średnie geometryczne.

Metody statystyczne. Liczebność próby obliczono według wzorów dla modelu multiplikatywnego. Tabela 2 zawiera obliczenia wielkości próby dla tego proponowanego badania. Jeśli średni stosunek Cmax lub stosunek AUC wynosi 1, próba licząca 5 pacjentów daje dwustronny 90% przedział ufności (0,952, 1,048) (tj. odległość od średniej do granic równa 0,048, gdy szacowane odchylenie standardowe wynosi 0,050). Wielkość próby 10 osób daje dwustronny 90% przedział ufności (0,855; 1,145), jeśli średni stosunek Cmax lub stosunek AUC wynosi 1, a oszacowane odchylenie standardowe wynosi 0,25. Zakładając, że wskaźnik rezygnacji wynosi 10%, wymagana będzie próba o wielkości 12 osób, aby zapewnić 90% mocy do wykazania biorównoważności Cmax z 90% przedziałami ufności (CI) wynoszącymi 80% i 125%