Análise de comprimidos inteiros e triturados de Genvoya

Genvoya, uma combinação de dose fixa dos dois Inibidores Nucleosídeos da Transcriptase Reversa (NRTI) emtricitabina (FTC) 200 mg e tenofovir alafenamida (TAF) 10 mg, com o inibidor da integrase elvitegravir (EVG) e o agente de reforço cobicistat (COBI), é aprovado pela FDA para o tratamento de pacientes infectados pelo HIV.

Apesar da disponibilidade do Genvoya permitir uma combinação de dose fixa de comprimido único e dose única diária, um número substancial de indivíduos vivendo com HIV sofre de aversão à pílula, disfagia, odinofagia ou problemas para engolir regimes orais, todos os quais podem contribuir para a não -adesão. Essas observações são especialmente importantes porque a não adesão aos medicamentos antirretrovirais (ARV) é altamente prevalente e está associada à diminuição da sobrevida. A não adesão foi estimada em 55% em coortes agrupadas na América do Norte e é uma preocupação vital de saúde pública, pois leva à falha do tratamento e à transmissão de vírus resistentes a medicamentos.

Muitos cenários clínicos tornam desejável a administração de comprimidos triturados como uma estratégia potencial para superar a aversão à pílula. No entanto, existe uma preocupação teórica de que a absorção sistêmica dos princípios ativos dos comprimidos possa ser alterada pelo esmagamento dos comprimidos. De fato, faltam dados farmacocinéticos e de bioequivalência para a maioria das combinações de dose fixa de antirretrovirais usadas no tratamento de pacientes infectados pelo HIV. Portanto, é de grande interesse prático e clínico saber se as combinações de antirretrovirais, como Genvoya, podem ser tomadas na forma triturada com bioequivalência à forma de comprimido inteiro.

Este é um estudo de dose única de bioequivalência passo a passo e dois estudos sequenciais em voluntários saudáveis ​​para avaliar a combinação de Genvoya para fornecer essas informações críticas.

Objetivo Primário: Investigar a bioequivalência de comprimido oral único inteiro e comprimido triturado de Genvoya em voluntários saudáveis, caracterizando a área sérica sob a curva 0 ao infinito (AUC0-∞) e Cmax de EVG, COBI, FTC e TAF no plasma , após doses únicas de comprimido inteiro e comprimido triturado desta combinação antirretroviral de dose fixa em voluntários saudáveis.

Ponto final primário: Proporção de AUC0-∞ sérico e proporção de Cmax no plasma de EVG, COBI, FTC e TAF em voluntários saudáveis ​​após duas formas de dosagem diferentes (comprimidos inteiros e triturados).

Desfecho(s) secundário(s): Proporção de Tmax no plasma de EVG, COBI, FTC e TAF em voluntários saudáveis ​​após duas formas de dosagem diferentes (comprimidos inteiros e triturados).

Projeto de estudo projetado: estudo de bioequivalência sequencial de duas doses únicas em 12 voluntários saudáveis. A primeira sequência de estudo envolverá uma dose única diretamente observada da formulação de dose fixa de comprimido inteiro de Genvoya, com amostragem de soro farmacocinético semi-intensivo em pontos de tempo após a dose. Após um período de washout de sete dias, os indivíduos receberão uma dose única diretamente observada de um comprimido triturado de Genvoya com subseqüente amostragem semi-intensiva de soro farmacocinético. Informações adicionais sobre os pontos de tempo de amostragem farmacocinética propostos para cada um dos componentes antirretrovirais do Genvoya e avaliações de segurança estão incluídas na Seção de Procedimentos do Estudo desta proposta. A duração do período de washout de sete dias entre as duas sequências de estudo e os pontos de tempo de amostragem farmacocinética propostos foi selecionada por conveniência e com base no componente antirretroviral de Genvoya com a meia-vida mais longa (EVG).

Duração projetada do tratamento: Duas doses diretamente observadas de um comprimido de Genvoya durante duas semanas (uma dose única de comprimidos inteiros e uma dose única de comprimidos de Genvoya triturados, conforme especificado na Seção de Regime desta proposta).

Duração do estudo: Levará de 6 a 8 meses para concluir o acúmulo e o acompanhamento de 12 indivíduos e mais três meses para concluir a análise de dados.

Regimes - Sequência de estudo:

Período 1: Produto: Genvoya - Dose: 1 comprimido PO (inteiro) - Frequência: Dose única Período 2: Produto: Genvoya - Dose: 1 comprimido PO (triturado) - Frequência: Dose única

Outras avaliações: A segurança será monitorada e avaliada em pontos de tempo predefinidos (triagem e 2 semanas) ao longo do estudo, e as avaliações incluirão: monitoramento de eventos adversos relacionados ao tratamento, exames clínicos com sinais vitais e coleta de sangue para rotina testes laboratoriais de segurança de acordo com o protocolo [p. Hemograma completo (CBC), química, HIV e hepatite B (triagem de HBV, teste de gravidez). Os indivíduos receberão uma dose única de comprimidos inteiros e triturados de Genvoya. A avaliação farmacocinética será realizada, com coleta de sangue para teste no tempo zero e em pontos de tempo selecionados após a dosagem de EVG, COBI, FTC e TAF, com amostragem mais intensiva em torno do Cmax baseado em evidências de cada medicamento e amostragem adequada na cauda para estimar a AUC com precisão. O plasma será testado para as concentrações de EVG, COBI, FTC e TAF usando um ensaio validado de cromatografia líquida de alta performance e espectroscopia de massa (HPLC-MS). Os componentes ARV do Genvoya serão amostrados da seguinte forma:

EVG -10 pontos de tempo: 0, 1, 2, 3, 4, 9, 12, 24, 48, 72 horas COBI -11 pontos de tempo: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18, 24 horas FTC-14 pontos de tempo: 0, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 48, 72 horas TAF-10 pontos de tempo: (0, 0,25, 0,5 , 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 horas

Para determinar os parâmetros farmacocinéticos séricos de EVG, COBI, FTC e TAF, o software de ajuste de curva não linear Phoenix WinNonLin (V 6.4; Pharsight, Mountain View, CA) será empregado usando métodos analíticos não compartimentais padrão. Os parâmetros farmacocinéticos calculados incluirão a área sob a curva concentração plasmática-tempo de 0 a τ (AUCτ, calculada usando a regra trapezoidal linear); as concentrações máximas de EVG, COBI, FTC e TAF no soro após uma dose (Cmax); e o tempo até às concentrações máximas de fármaco observadas no soro (Tmax).

Hipótese: haverá um intervalo de confiança de 90% entre 0,8 e 1,25 para a razão da Área Abaixo da Curva para o comprimido inteiro (AUCinteiro): Área Abaixo da Curva para o comprimido triturado (AUCcrushed); e a proporção de comprimido inteiro de concentração máxima (Cmaxinteiro): comprimido triturado de concentração máxima (Cmaxesmagado), para os quatro componentes antirretrovirais do Genvoya: EVG, COBI, FTC e TAF.

Uma abordagem de equivalência com limites sem efeito de 80 a 125% será empregada, de acordo com a orientação do FDA sobre estudos de bioequivalência, que define bioequivalência como "a ausência de uma diferença significativa na taxa e extensão em que a porção ativa se torna disponível no local de ação quando administrado na mesma dose molar em condições semelhantes.

A fim de testar a hipótese primária, AUCτ e Cmax transformadas em log após uma dose única para comprimidos triturados versus comprimidos inteiros serão comparados. As diferenças médias ajustadas e razões serão estimadas e os intervalos de confiança de 90% calculados. No caso de AUCτ e Cmax, as diferenças estimadas e os limites de confiança serão exponenciados para comparar as proporções entre as formas de comprimido. Para Tmax serão calculadas médias aritméticas, enquanto que para AUCτ e Cmax serão calculadas médias geométricas.

Métodos estatísticos. O tamanho da amostra foi calculado de acordo com as fórmulas para um modelo multiplicativo. A Tabela 2 inclui cálculos de tamanho de amostra para este estudo proposto. Se a razão Cmax média ou razão AUC for 1, um tamanho de amostra de 5 indivíduos produz um intervalo de confiança bilateral de 90% (0,952, 1,048) (ou seja, uma distância da média aos limites que é igual a 0,048, quando o desvio padrão estimado é de 0,050). Um tamanho de amostra de 10 indivíduos produz um intervalo de confiança bilateral de 90% (0,855, 1,145) se a razão Cmax média ou razão AUC for 1 e o desvio padrão estimado for 0,25. Assumindo uma taxa de abandono de 10%, será necessário um tamanho de amostra de 12 indivíduos para fornecer 90% de poder para demonstrar a bioequivalência de Cmax com intervalos de confiança (CI) de 90% de 80% e 125%