Analyse der zerkleinerten und ganzen Tablette Genvoya

Genvoya, eine Fixdosis-Kombination aus den beiden nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) Emtricitabin (FTC) 200 mg und Tenofoviralafenamid (TAF) 10 mg, mit dem Integrase-Inhibitor Elvitegravir (EVG) und dem Booster Cobicistat (COBI), ist von der FDA zugelassen zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten.

Trotz der Verfügbarkeit von Genvoya, das eine Kombination aus einer einzigen Tablette mit fester Dosis und einmal täglicher Dosierung ermöglicht, leidet eine beträchtliche Anzahl von HIV-infizierten Personen an Pillenabneigung, Dysphagie, Odynophagie oder Schluckbeschwerden bei oralen Regimen, die alle zu Non beitragen können -Adhärenz. Diese Beobachtungen sind besonders wichtig, da die Nichteinhaltung von antiretroviralen (ARV) Medikamenten weit verbreitet ist und mit einem verringerten Überleben einhergeht. Die Nichteinhaltung wurde in nordamerikanischen gepoolten Kohorten auf 55 % geschätzt und ist ein wichtiges Anliegen der öffentlichen Gesundheit, da sie zu einem Behandlungsversagen und der Übertragung von arzneimittelresistenten Viren führt.

Viele klinische Szenarien machen die Verabreichung von zerkleinerten Tabletten als mögliche Strategie zur Überwindung der Pillen-Aversion wünschenswert. Es gibt jedoch theoretische Bedenken, dass die systemische Absorption der Wirkstoffe von Tabletten durch das Zerkleinern der Pillen verändert werden könnte. Tatsächlich fehlen Daten zur Pharmakokinetik und Bioäquivalenz für die meisten antiretroviralen Fixkombinationen, die zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten eingesetzt werden. Es ist daher von erheblichem praktischem und klinischem Interesse zu wissen, ob antiretrovirale Kombinationen wie Genvoya in zerkleinerter Form mit Bioäquivalenz zu ganzen Tabletten eingenommen werden können.

Dies ist eine schrittweise Bioäquivalenz-Einzeldosis- und zwei sequentielle Designstudie an gesunden Freiwilligen zur Bewertung der Kombination Genvoya, um diese kritischen Informationen bereitzustellen.

Primäres Ziel: Untersuchung der Bioäquivalenz einer oralen einzelnen ganzen Tablette und einer zerkleinerten Tablette von Genvoya bei gesunden Freiwilligen durch Charakterisierung der Serumfläche unter der Kurve 0 bis unendlich (AUC0-∞) und Cmax von EVG, COBI, FTC und TAF im Plasma , nach Einzeldosen ganzer Tabletten und zerkleinerter Tabletten dieser antiretroviralen Kombination mit fester Dosis bei gesunden Probanden.

Primärer Endpunkt: Verhältnis von Serum-AUC0-∞ und Verhältnis von Cmax im Plasma von EVG, COBI, FTC und TAF bei gesunden Probanden nach zwei verschiedenen Dosierungsformen (ganze und zerkleinerte Tabletten).

Sekundäre Endpunkte: Verhältnis von Tmax im Plasma von EVG, COBI, FTC und TAF bei gesunden Probanden nach zwei verschiedenen Dosierungsformen (ganze und zerkleinerte Tabletten).

Geplantes Studiendesign: Schrittweise Bioäquivalenzstudie mit zwei aufeinanderfolgenden Einzeldosen an 12 gesunden Freiwilligen. Die erste Studiensequenz umfasst eine direkt beobachtete Einzeldosis der Festdosis-Formulierung von ganzen Genvoya-Tabletten mit halbintensiven pharmakokinetischen Serumproben zu Zeitpunkten nach der Dosis. Nach einer Auswaschphase von sieben Tagen erhalten die Probanden dann eine direkt beobachtete Einzeldosis einer zerkleinerten Genvoya-Tablette mit anschließender halbintensiver pharmakokinetischer Serumprobenahme. Zusätzliche Informationen über die vorgeschlagenen pharmakokinetischen Probenahmezeitpunkte für jeden der antiretroviralen Bestandteile von Genvoya und Sicherheitsbewertungen sind im Abschnitt „Studienverfahren“ dieses Vorschlags enthalten. Die Dauer der Auswaschphase von sieben Tagen zwischen den beiden Studiensequenzen und den vorgeschlagenen pharmakokinetischen Probenahmezeitpunkten wurde der Einfachheit halber ausgewählt und basierte auf der antiretroviralen Komponente von Genvoya mit der längsten Halbwertszeit (EVG).

Voraussichtliche Behandlungsdauer: Zwei direkt beobachtete Dosen einer Tablette von Genvoya über zwei Wochen (eine Einzeldosis ganz und eine Einzeldosis zerkleinerte Genvoya-Tabletten, wie im Abschnitt zum Behandlungsschema dieses Vorschlags angegeben).

Studiendauer: Es dauert 6-8 Monate, um die Erfassung und Nachverfolgung von 12 Probanden abzuschließen, und weitere drei Monate, um die Datenanalyse abzuschließen.

Schemata - Studiensequenz:

Periode 1: Produkt: Genvoya – Dosis: 1 Tablette PO (ganz) – Häufigkeit: Einzeldosis Periode 2: Produkt: Genvoya – Dosis: 1 Tablette PO (zerkleinert) – Häufigkeit: Einzeldosis

Andere Bewertungen: Die Sicherheit wird zu vordefinierten Zeitpunkten (Screening und 2 Wochen) während der gesamten Studie überwacht und bewertet, und die Bewertungen umfassen: Überwachung auf unerwünschte behandlungsbedingte Ereignisse, klinische Untersuchungen mit Vitalzeichen und Blutentnahme für Routinezwecke Sicherheitslabortests gemäß Protokoll [z.B. Komplettes Blutbild (CBC), Chemie, HIV und Hepatitis B (HBV-Screening, Schwangerschaftstest). Die Probanden erhalten eine Einzeldosis von Genvoya ganzen und zerkleinerten Tabletten. Eine pharmakokinetische Bewertung wird durchgeführt, wobei zum Zeitpunkt Null und zu ausgewählten Zeitpunkten nach der Verabreichung von Blut für EVG, COBI, FTC und TAF entnommen wird, mit intensiverer Probenentnahme rund um die evidenzbasierte Cmax jedes Medikaments und angemessener Probenentnahme im Schwanz, um die AUC genau abzuschätzen. Plasma wird auf EVG-, COBI-, FTC- und TAF-Konzentrationen mit einem validierten Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Massenspektroskopie-Assay (HPLC-MS) getestet. Die ARV-Komponenten von Genvoya werden wie folgt beprobt:

EVG -10 Zeitpunkte: 0, 1, 2, 3, 4, 9, 12, 24, 48, 72 Stunden COBI -11 Zeitpunkte: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18, 24 Stunden FTC-14 Zeitpunkte: 0, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 48, 72 Stunden TAF-10 Zeitpunkte: (0, 0,25, 0,5 , 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 Stunden

Um die pharmakokinetischen Parameter von EVG, COBI, FTC und TAF im Serum zu bestimmen, wird die nichtlineare Kurvenanpassungssoftware Phoenix WinNonLin (V 6.4; Pharsight, Mountain View, CA) unter Verwendung von nicht-kompartimentellen Standardanalyseverfahren eingesetzt. Die berechneten pharmakokinetischen Parameter umfassen die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis τ (AUCτ, berechnet nach der linearen Trapezregel); die maximalen EVG-, COBI-, FTC- und TAF-Konzentrationen im Serum nach einer Dosis (Cmax); und die Zeit bis zu den maximal beobachteten Arzneimittelkonzentrationen im Serum (Tmax).

Hypothese: Es gibt ein 90 %-Konfidenzintervall zwischen 0,8 und 1,25 für das Verhältnis von Fläche unter der Kurve für die ganze Tablette (AUCwhole): Fläche unter der Kurve für die zerkleinerte Tablette (AUCcrushed); und das Verhältnis der ganzen Tablette mit maximaler Konzentration (Cmaxwhole): zerkleinerte Tablette mit maximaler Konzentration (Cmaxcrushed) für die vier antiretroviralen Komponenten von Genvoya: EVG, COBI, FTC und TAF.

Ein Äquivalenzansatz mit Nicht-Effekt-Grenzwerten von 80 bis 125 % wird in Übereinstimmung mit den FDA-Leitlinien zu Bioäquivalenzstudien verwendet, die Bioäquivalenz als „das Fehlen eines signifikanten Unterschieds in der Geschwindigkeit und dem Ausmaß, in dem der Wirkstoff verfügbar wird, definieren am Wirkungsort bei Verabreichung in der gleichen molaren Dosis unter ähnlichen Bedingungen.

Um die primäre Hypothese zu testen, werden logarithmisch transformierte AUCτ und Cmax nach einer Einzeldosis für zerkleinerte mit ganzen Tabletten verglichen. Die adjustierten mittleren Differenzen und Verhältnisse werden geschätzt und die 90%-Konfidenzintervalle berechnet. Im Fall von AUCτ und Cmax werden die geschätzten Unterschiede und Vertrauensgrenzen potenziert, um die Verhältnisse zwischen den Tablettenformen zu vergleichen. Für Tmax werden arithmetische Mittel berechnet, während für AUCτ und Cmax geometrische Mittel berechnet werden.

Statistische Methoden. Der Stichprobenumfang wurde nach den Formeln für ein multiplikatives Modell berechnet. Tabelle 2 enthält Berechnungen der Stichprobengröße für diese vorgeschlagene Studie. Wenn das mittlere Cmax-Verhältnis oder AUC-Verhältnis 1 beträgt, ergibt eine Stichprobengröße von 5 Probanden ein zweiseitiges 90 %-Konfidenzintervall (0,952; 1,048) (d. h. eine Distanz vom Mittelwert zu den Grenzwerten, die gleich 0,048 ist, wenn die geschätzte Standardabweichung beträgt 0,050). Eine Stichprobengröße von 10 Probanden ergibt ein zweiseitiges 90 %-Konfidenzintervall (0,855; 1,145), wenn das mittlere Cmax-Verhältnis oder AUC-Verhältnis 1 beträgt und die geschätzte Standardabweichung 0,25 beträgt. Unter der Annahme einer Dropout-Rate von 10 % ist eine Stichprobengröße von 12 Probanden erforderlich, um eine 90 %-Power zum Nachweis der Bioäquivalenz von Cmax mit 90 %-Konfidenzintervallen (KI) von 80 % und 125 % bereitzustellen.