Analyse van gebroken en hele tablet Genvoya

Genvoya, een vaste-dosiscombinatie van de twee Nucleoside Reverse Transcriptase-remmers (NRTI) emtricitabine (FTC) 200 mg en tenofoviralafenamide (TAF) 10 mg, met de integraseremmer elvitegravir (EVG) en de booster cobicistat (COBI), is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van HIV-geïnfecteerde patiënten.

Ondanks de beschikbaarheid van Genvoya, waardoor een combinatie van een enkele tablet met een vaste dosis en een eenmaal daagse dosering mogelijk is, lijdt een aanzienlijk aantal mensen met hiv aan pilafkeer, dysfagie, odynofagie of problemen met het slikken van orale regimes, die allemaal kunnen bijdragen aan het niet -aanhankelijkheid. Deze observaties zijn vooral belangrijk omdat het niet volgen van antiretrovirale (ARV) medicatie veel voorkomt en gepaard gaat met een verminderde overleving. Niet-naleving wordt geschat op 55% in Noord-Amerikaanse gepoolde cohorten, en is een vitaal probleem voor de volksgezondheid, aangezien het leidt tot falen van de behandeling en overdracht van geneesmiddelresistent virus.

Veel klinische scenario's maken de toediening van geplette tabletten wenselijk als een mogelijke strategie om de afkeer van pillen te overwinnen. Er bestaat echter een theoretische zorg dat de systemische absorptie van de actieve ingrediënten van tabletten kan worden veranderd door de pillen fijn te maken. In feite ontbreken farmacokinetische en bio-equivalentiegegevens voor de meeste antiretrovirale vaste-dosiscombinaties die worden gebruikt bij de behandeling van hiv-geïnfecteerde patiënten. Het is daarom van substantieel praktisch en klinisch belang om te weten of antiretrovirale combinaties zoals Genvoya in verpulverde vorm kunnen worden ingenomen met bio-equivalentie aan de vorm van hele tabletten.

Dit is een stapsgewijze bio-equivalentiestudie met enkelvoudige dosis en twee sequentiële opzetstudies bij gezonde vrijwilligers om de combinatie Genvoya te evalueren om deze kritieke informatie te verschaffen.

Primaire doelstelling: het onderzoeken van de bio-equivalentie van orale enkele hele tablet en verpulverde tablet van Genvoya bij gezonde vrijwilligers, door het serum Area Under the Curve 0 tot oneindig (AUC0-∞) en Cmax van EVG, COBI, FTC en TAF in plasma te karakteriseren , na enkele doses van een hele tablet en een fijngemaakte tablet van deze antiretrovirale combinatie met vaste dosis bij gezonde vrijwilligers.

Primair eindpunt: Verhouding van serum AUC0-∞ en verhouding van Cmax in plasma van EVG, COBI, FTC en TAF bij gezonde vrijwilligers na twee verschillende doseringsvormen (hele en fijngemaakte tabletten).

Secundaire eindpunten: verhouding van Tmax in plasma van EVG, COBI, FTC en TAF bij gezonde vrijwilligers na twee verschillende doseringsvormen (hele en fijngemaakte tabletten).

Geprojecteerde onderzoeksopzet: stapsgewijze, twee opeenvolgende bio-equivalentiestudies met enkelvoudige dosis bij 12 gezonde vrijwilligers. De eerste onderzoeksreeks omvat een direct waargenomen enkele dosis van de vaste-dosisformulering van de hele Genvoya-tablet, met semi-intensieve farmacokinetische serummonsters op tijdstippen na de dosis. Na een wash-outperiode van zeven dagen krijgen proefpersonen vervolgens een direct waargenomen enkelvoudige dosis van een verpulverde tablet Genvoya met daaropvolgende semi-intensieve farmacokinetische serummonsters. Aanvullende informatie over de voorgestelde farmacokinetische bemonsteringstijdstippen voor elk van de antiretrovirale componenten van Genvoya en veiligheidsevaluaties is opgenomen in de sectie Onderzoeksprocedures van dit voorstel. De duur van de wash-outperiode van zeven dagen tussen de twee onderzoekssequenties en de voorgestelde farmacokinetische bemonsteringstijdstippen werd gemakshalve gekozen en gebaseerd op de antiretrovirale component van Genvoya met de langste halfwaardetijd (EVG).

Verwachte behandelingsduur: Twee direct waargenomen doses van één tablet Genvoya gedurende twee weken (één enkele dosis hele en één enkele dosis verpulverde Genvoya-tabletten, zoals gespecificeerd in het gedeelte over het schema van dit voorstel).

Studieduur: Het duurt 6-8 maanden om de opbouw en follow-up van 12 proefpersonen te voltooien en nog eens drie maanden om de gegevensanalyse te voltooien.

Regimes - Studievolgorde:

Periode 1: Product: Genvoya - Dosis: 1 tablet oraal (heel) - Frequentie: enkelvoudige dosis Periode 2: Product: Genvoya - Dosis: 1 tablet oraal (verpulverd) - Frequentie: enkelvoudige dosis

Andere evaluaties: de veiligheid zal worden gecontroleerd en geëvalueerd op vooraf gedefinieerde tijdstippen (screening en 2 weken) tijdens het onderzoek, en de beoordelingen omvatten: monitoring op bijwerkingen die verband houden met de behandeling, klinische onderzoeken met vitale functies en bloedafname voor routinematig onderzoek. veiligheidslaboratoriumtesten volgens het protocol [bijv. Volledig bloedbeeld (CBC), chemie, HIV en hepatitis B (HBV-screening, zwangerschapstest). Proefpersonen krijgen een enkele dosis Genvoya hele en fijngemaakte tabletten. Farmacokinetische beoordeling zal worden uitgevoerd, met bloedafname voor testen op tijdstip nul en op geselecteerde tijdstippen na dosering met voor EVG, COBI, FTC en TAF, met intensievere bemonstering rond de evidence-based Cmax van elk geneesmiddel, en adequate bemonstering in de staart om de AUC nauwkeurig te schatten. Plasma zal worden getest op EVG-, COBI-, FTC- en TAF-concentraties met behulp van een gevalideerde high-performance vloeistofchromatografie-massaspectroscopie (HPLC-MS)-assay. De ARV-componenten van Genvoya worden als volgt bemonsterd:

EVG -10 tijdstippen: 0, 1, 2, 3, 4, 9, 12, 24, 48, 72 uur COBI -11 tijdstippen: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18, 24 uur FTC-14 tijdpunten: 0, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 48, 72 uur TAF-10 tijdpunten: (0, 0.25, 0.5 , 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 uur

Om de farmacokinetische serumparameters van EVG, COBI, FTC en TAF te bepalen, zal de Phoenix WinNonLin niet-lineaire curve-aanpassingssoftware (V 6.4; Pharsight, Mountain View, CA) worden gebruikt met behulp van standaard niet-compartimentele analytische methoden. De berekende farmacokinetische parameters omvatten het gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van 0 tot τ (AUCτ, berekend volgens de lineaire trapeziumregel); de maximale EVG-, COBI-, FTC- en TAF-concentraties in serum na één dosis (Cmax); en de tijd tot maximale waargenomen geneesmiddelconcentraties in serum (Tmax).

Hypothese: er zal een betrouwbaarheidsinterval van 90% zijn tussen 0,8 en 1,25 voor de verhouding van Area Under the Curve voor de hele tablet (AUCwhole): Area Under the Curve voor de geplette tablet (AUCcrushed); en de verhouding van maximale concentratie hele tablet (Cmaxwhole): maximale concentratie geplette tablet (Cmaxcrushed), voor de vier antiretrovirale componenten van Genvoya: EVG, COBI, FTC en TAF.

Er zal een equivalentiebenadering met geen-effectgrenzen van 80 tot 125% worden gebruikt, in overeenstemming met de FDA-richtlijnen voor bio-equivalentiestudies, die bio-equivalentie definiëren als "de afwezigheid van een significant verschil in de snelheid en mate waarin het actieve deel beschikbaar komt op de plaats van werking bij toediening in dezelfde molaire dosis onder vergelijkbare omstandigheden.

Om de primaire hypothese te testen, zullen log-getransformeerde AUCτ en Cmax na een enkele dosis voor fijngemaakte versus hele tabletten worden vergeleken. De aangepaste gemiddelde verschillen en ratio's worden geschat en de 90%-betrouwbaarheidsintervallen worden berekend. In het geval van AUCτ en Cmax zullen de geschatte verschillen en betrouwbaarheidsgrenzen worden geëxponentieerd om verhoudingen tussen tabletvormen te vergelijken. Voor Tmax worden rekenkundige gemiddelden berekend, terwijl voor AUCτ en Cmax geometrische gemiddelden worden berekend.

Statistische methoden. De steekproefomvang werd berekend volgens de formules voor een multiplicatief model. Tabel 2 bevat berekeningen van de steekproefomvang voor dit voorgestelde onderzoek. Als de gemiddelde Cmax-ratio of AUC-ratio 1 is, geeft een steekproef van 5 proefpersonen een tweezijdig 90%-betrouwbaarheidsinterval (0,952; 1,048) (d.w.z. een afstand van het gemiddelde tot de limieten die gelijk is aan 0,048, wanneer de geschatte standaarddeviatie is 0,050). Een steekproefomvang van 10 proefpersonen produceert een tweezijdig betrouwbaarheidsinterval van 90% (0,855; 1,145) als de gemiddelde Cmax-ratio of AUC-ratio 1 is en de geschatte standaarddeviatie 0,25 is. Uitgaande van een uitvalpercentage van 10%, is een steekproefomvang van 12 proefpersonen vereist om 90% power te leveren om de bio-equivalentie van Cmax aan te tonen met 90% betrouwbaarheidsintervallen (BI) van 80% en 125%