HLA-A*11:01 患者における変異 RAS の G12D バリアントを認識するマウス T 細胞受容体で形質導入された末梢血リンパ球の投与
2026年5月5日 更新者：James Yang, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
HLA-A*11:01 患者における変異 RAS の G12D バリアントを認識するマウス T 細胞受容体で形質導入された末梢血リンパ球を投与する第 I/II 相試験
バックグラウンド：
新しいがん治療法は、人から白血球を採取し、研究室で増殖させ、遺伝子を変化させてから、人に戻します。 研究者は、これが特定のがん患者の腫瘍を攻撃するのに役立つ可能性があると考えています. 抗KRAS G12D mTCR細胞を用いた遺伝子導入と呼ばれています。
目的：
抗 KRAS G12D mTCR 細胞が安全で、腫瘍を縮小させるかどうかを確認するため。
資格:
18～70歳の成人で、研究細胞によって認識できる分子が腫瘍にあるがんを患っている
デザイン：
参加者は、病歴、身体検査、スキャン、写真、心臓、肺、および臨床検査でスクリーニングされます。
静脈内 (IV) カテーテルは、胸部の大静脈に配置されます。
参加者は白血球除去を受けます。 腕に針を刺して採血します。 機械が血液を分割し、白血球を集めます。 残りの血液は、もう一方の腕の針を通して参加者に戻されます。
数週間後、参加者は入院します。 彼らは：
- 5 日間にわたって IV で 2 つの化学療法薬を入手します。
- カテーテルを通して変更されたセルを取得します。 細胞を助ける薬を最大 9 回服用します。 彼らは血球を刺激するために注射を受けるかもしれません.
- 病院で最大3週間回復します。 彼らは血液サンプルを提供します。
参加者は抗生物質を少なくとも6か月間服用します。
参加者は、2年間にわたって数回のフォローアップ訪問を受けます。 彼らはほとんどのスクリーニング検査を繰り返すことになり、白血球アフェレーシスの可能性があります。
参加者の血液は数年間収集されます。
調査の概要
状態
終了しました
詳細な説明
バックグラウンド：
- 多くのヒトの癌によって発現される KRAS (および他の RAS ファミリー遺伝子) の G12D 変異バリアントを特異的に認識する HLA-A11:01 制限マウス T 細胞受容体 (mTCR) を生成し、α およびPBLに形質導入されたときにこの抗原の認識を与えるベータ鎖。
- この変異がん遺伝子を発現する HLA-A11:01+ 標的細胞との共培養では、mTCR 形質導入 T 細胞は標的細胞を溶解し、高い特異性で IFN-γ を分泌します。
目的:
-主な目的:
- フェーズ I: 抗 KRAS G12D mTCR で形質導入された PBL を、予備的リンパ除去および高用量インターロイキン-2 (IL-2; アルデスロイキン) と合わせて投与することの安全性を決定します。
- フェーズ II: 抗 KRAS G12D mTCR 形質導入 PBL が RAS G12D 変異を有する腫瘍の退縮を媒介できるかどうかを判断します。
資格:
患者は以下の条件を満たしている必要があります:
- 18歳以上70歳以下
- HLA-A*11:01陽性
- -標準治療後に進行した転移性または切除不能なRAS G12D発現がん（利用可能な場合）。
患者は以下を持っていない可能性があります：
- 高用量のアルデスロイキン、シクロホスファミド、またはフルダラビンに対するアレルギーまたは過敏症。
デザイン：
- これは、G12D 変異 RAS を発現する進行性固形腫瘍を有する HLA-A*11:01 陽性患者における、抗 KRAS G12D mTCR を形質導入した PBL の第 I/II 相単一施設研究です。
- 白血球除去によって得られたＰＢＭＣは、Ｔ細胞増殖を刺激するために、抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）およびアルデスロイキンの存在下で培養される。
- トランスダクションは、これらの細胞を、抗 KRAS G12D mTCR をコードする複製能のないウイルスを含むレトロウイルス ベクターの上清に曝露することによって開始されます。
- すべての患者は、シクロホスファミドとフルダラビンの非骨髄破壊的リンパ除去準備レジメンを受けます。
- 0日目に、患者は抗KRAS G12D mTCRで形質導入されたPBLを受け、その後高用量のアルデスロイキンを開始します。
- 病変の完全な評価は、治療後約6週間（プラスマイナス2週間）に行われます。
- この研究は、第 I/II 相 Simon minimax デザインを使用して実施され、第 II 相コンポーネントには 2 つの別個のコホートが含まれます。
- 合計で最大 70 人の患者が必要になる場合があります。試験のフェーズ I 部分では約 24 人の患者、および試験のフェーズ II 部分では 46 人の患者 (21 人に加えて、フェーズ II コホートごとに最大 2 人の評価不能の許可)。
研究の種類
介入
入学 (実際)
5
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～70年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
-包含基準:
-次のいずれかの方法で評価された、G12D変異KRASを発現する測定可能（RECIST v1.1基準による）、転移性、または切除不能な悪性腫瘍：腫瘍組織のRT-PCR、腫瘍DNAシーケンシング、またはその他のCLIA認定の臨床検査
切除された組織。 G12D 変異 NRAS および HRAS を発現する腫瘍を有することが示されている患者も、これらの癌遺伝子が最初の 80 個の N 末端アミノ酸について G12D 変異 KRAS と完全なアミノ酸相同性を共有し、標的エピトープを完全に包含するため、適格です。
- 患者は、NIH Department of Transfusion Medicine によって確認された HLA-A*11:01 陽性でなければなりません。
- NCI 病理学研究所によるがんの診断の確認。
患者は：
-以前に進行がんの標準的な全身療法を受けており、非応答者であるか、再発しています。 具体的には：
- 転移性結腸直腸がんの患者は、5FU、ロイコボリン、ベバシズマブ、オキサリプラチン、およびイリノテカン（または類似の薬剤）を含む少なくとも 2 つの全身化学療法レジメンを受けているか、これらの薬剤の投与が禁忌である必要があります。
- 膵臓がんの患者は、ゲムシタビン、5FU、およびオキサリプラチン (または類似の薬剤) を投与されているか、これらの薬剤の投与が禁忌である必要があります。
- 非小細胞肺癌 (NSCLC) の患者は、ALK、EGFR、または PDL-1 の発現の異常によって示されるように、適切な標的療法を受けている必要があります。 他の患者は、プラチナベースの化学療法を受けたに違いありません。
- 卵巣がんまたは前立腺がんの患者は、承認された一次化学療法を受けている必要があります。
また
・標準治療を断った
直径が 1 cm 未満で無症状の脳転移が 3 つ以下の患者が適格です。 定位放射線手術で治療された病変は、患者が適格であるためには、治療後 1 か月間臨床的に安定している必要があります。 患者
外科的に切除された脳転移は適格です。
- 年齢が18歳以上70歳以下。
- -ECOG 0または1の臨床パフォーマンスステータス
- 両方の性別の患者は、この研究への登録時から治療後4か月間、避妊を実践することをいとわない必要があります。
- 出産の可能性のある女性は、胎児への治療の潜在的に危険な影響のため、治療の開始前に妊娠検査を受けなければなりません.
血清学
-HIV抗体の血清陰性。 (このプロトコルで評価されている実験的治療は、無傷の免疫システムに依存します。 HIV 血清反応陽性の患者は、免疫能力が低下しているため、実験に対する反応性が低い可能性があります。
治療とその毒性の影響を受けやすくなります。)
-B型肝炎抗原に対する血清陰性、およびC型肝炎抗体に対する血清陰性。 C型肝炎抗体検査が陽性の場合、患者はRT-PCRによって抗原の存在を検査し、HCV RNA陰性でなければなりません
血液学
- フィルグラスチムのサポートなしで ANC > 1000/mm^3
- WBCが2500/mm^3以上
- 血小板数が80,000/mm^3以上
- ヘモグロビン > 8.0 g/dL。 被験者は、このカットオフに到達するために輸血される場合があります。
化学
- -血清ALT / ASTが5.0 x ULN以下
- 血清クレアチニンが1.6mg/dL以下
- 総ビリルビンが 1.5 mg/dL 以下であること。ただし、総ビリルビンが 3.0 mg/dL 未満でなければならないギルバート症候群の患者を除く。
-患者は、登録前の全身療法を完了している必要があります。
注：患者は、関連する主要な臓器毒性がグレード1以下に回復した限り、登録前の4週間以内に軽度の外科的処置または限定的なフィールド放射線療法を受けた可能性があります
- -被験者の理解能力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲。
- 恒久的な委任状に署名する意思がある。
- 被験者は、NCI-SB 細胞採取プロトコル 03-C-0277 (細胞採取と手術部門の養子細胞療法プロトコルの準備) に同時に登録する必要があります。
除外基準:
- 胎児または乳児に対する治療の潜在的に危険な影響のために、妊娠中または授乳中の出産の可能性のある女性。
- 同時全身ステロイド療法。
- -抗感染治療、凝固障害、またはその他の活動的または非代償性の主要な医学的疾患を必要とする活動的な全身感染症。
- あらゆる形態の原発性免疫不全（重症複合免疫不全症など）。
同時性日和見感染 (このプロトコルで評価されている実験的治療は、無傷の免疫システムに依存します。 免疫能が低下した患者は、実験的治療に対する反応が鈍くなり、感受性が高くなる可能性があります
その毒性に。)
- -シクロホスファミド、フルダラビン、またはアルデスロイキンに対する重度の即時過敏反応の病歴。
- -冠動脈血行再建術または虚血症状の病歴。
- 心臓の評価を必要とする病歴のある選択された患者の場合：最後の既知のLVEFが45％以下。
I. 肺の評価を促す病歴を有する選択された患者の場合: 既知の FEV1 が 50% 以下。
j. -他の治験薬を受けている患者。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：Arm 1/Phase I Non-myeloablative, Lymphodepleting Preparative Regimen
Cohort 1, Arm 1. Participants enrolled with measurable, metastatic, or unresectable malignancy expressing G12D mutated KRAS.
Non-myeloablative, lymphodepleting preparative regimen of cyclophosphamide and fludarabine + escalating doses of anti-Kirsten rat sarcoma virus (KRAS) Glycine(G) to Aspartic Acid(D) substitution at codon 12(G12D) murine T-cell receptor (mTCR) peripheral blood lymphocytes (PBL) + highdose aldesleukin.
|
Days -7 and -6: Cyclophosphamide 60 mg/kg/day x 2 days intravenous (IV) in 250 mL 5% Dextrose in water (D5W) infused simultaneously with mesna 15 mg/kg/day over 1 hour x 2 days.
他の名前：
Days -7 to -3: Fludarabine 25 mg/m^2/day intravenous piggyback (IVPB) daily over 30 minutes for 5 days.
他の名前：
Aldesleukin 720,000 IU/kg intravenous (IV) (based on total body weight) over 15 minutes approximately every 8 hours beginning within 24 hours of cell infusion and continuing for up to 3 days (maximum 9 doses).
他の名前：
Day 0: Cells will be infused intravenously on the Patient Care Unit over 20-30 minutes (2-4 days after the last dose of fludarabine).
Baseline within 14 days prior to preparative regimen
他の名前：
Within 6 weeks and post treatment follow-up
他の名前：
Within 6 weeks and post treatment follow-up
他の名前：
Within 6 weeks and post treatment follow-up
他の名前：
Baseline within 14 days prior to preparative regimen
他の名前：
Within 6 weeks and post treatment follow-up
|
|
実験的：Arm 2/Phase II Non-myeloablative, Lymphodepleting Preparative Regimen
Cohort 2a: Participants with a diagnosis of pancreatic cancer.
Cohort 2b: Participants with a diagnosis other than pancreatic cancer.
Non-myeloablative, lymphodepleting preparative regimen of cyclophosphamide and fludarabine + maximum tolerated dose (MTD) of anti-Kirsten rat sarcoma virus (KRAS) Glycine(G) to Aspartic Acid(D) substitution at codon 12(G12D) murine T-cell receptor (mTCR) peripheral blood lymphocytes (PBL) + high-dose aldesleukin.
|
Days -7 and -6: Cyclophosphamide 60 mg/kg/day x 2 days intravenous (IV) in 250 mL 5% Dextrose in water (D5W) infused simultaneously with mesna 15 mg/kg/day over 1 hour x 2 days.
他の名前：
Days -7 to -3: Fludarabine 25 mg/m^2/day intravenous piggyback (IVPB) daily over 30 minutes for 5 days.
他の名前：
Aldesleukin 720,000 IU/kg intravenous (IV) (based on total body weight) over 15 minutes approximately every 8 hours beginning within 24 hours of cell infusion and continuing for up to 3 days (maximum 9 doses).
他の名前：
Day 0: Cells will be infused intravenously on the Patient Care Unit over 20-30 minutes (2-4 days after the last dose of fludarabine).
Baseline within 14 days prior to preparative regimen
他の名前：
Within 6 weeks and post treatment follow-up
他の名前：
Within 6 weeks and post treatment follow-up
他の名前：
Within 6 weeks and post treatment follow-up
他の名前：
Baseline within 14 days prior to preparative regimen
他の名前：
Within 6 weeks and post treatment follow-up
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
Phase I: Number of Grades 1, 2, 3, 4, and/or 5 and Type of Serious and/or Non-serious Toxicities Experienced by Participants at Each Dose Level
時間枠：from the start of cyclophosphamide, through the first follow-up evaluation (6 weeks [± 2 weeks]) following administration of the cell product) until off study, whichever comes first, an average of 2.3 months
|
All participants will be evaluable for toxicity from the time of their first treatment with cyclophosphamide.
Toxicity was assessed by the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0).
A non-serious adverse event is any untoward medical occurrence.
A serious adverse event is an adverse event or suspected adverse reaction that results in death, a life-threatening adverse drug experience, hospitalization, disruption of the ability to conduct normal life functions, congenital anomaly/birth defect or important medical events that jeopardize the patient or subject and may require medical or surgical intervention to prevent one of the previous outcomes mentioned.
Grade 1 is mild.
Grade 2 is moderate.
Grade 3 is severe.
Grade 4 is life-threatening.
Grade 5 is death related to adverse event.
|
from the start of cyclophosphamide, through the first follow-up evaluation (6 weeks [± 2 weeks]) following administration of the cell product) until off study, whichever comes first, an average of 2.3 months
|
|
Phase I: Percentage of Participants Who Experienced a Grade 3, 4 and/or 5 Serious Dose-Limiting Toxicity (DLT) Reported With Type at Each Dose Level
時間枠：At the time of cell infusion and end two weeks after cell infusion, an average of one month
|
Toxicity was assessed by the Common Terminology Criteria for Adverse Events.
A DLT is all grade 3 and greater toxicities related to the cell infusion with exceptions, such as myelosuppression, defined as lymphopenia, neutropenia, decreased hemoglobin and thrombocytopenia due to the non-myeloablative lymphodepleting preparative regimen, expected chemotherapy toxicities, Aldesleukin expected toxicities, immediate hypersensitivity reactions occurring within 2 hours of cell infusion that are reversible to a grade 2 or less within 24 hours of cell administration with standard therapy, Grade 3 fever, Grade 3 metabolic laboratory abnormalities without significant clinical sequela that resolve to grade 2 within 7 days, Grade 3 autoimmune toxicity that resolves to grade 2 or less within 10 days unless immunosuppression is required, and events that are clearly related to the participants disease.
Grade 3 is severe.
Grade 4 is life-threatening.
Grade 5 is death related to adverse event.
|
At the time of cell infusion and end two weeks after cell infusion, an average of one month
|
|
Phase II: Percentage of Participants With a Clinical Response (Complete Response (CR) + Partial Response (PR) Reported With 80% Confidence Interval
時間枠：6 weeks and 12 weeks following administration of the cell product, then every 3 months x3, then every 6 months x 2 years, then per principal investigator (PI) discretion
|
Percentage of participants who have a clinical response (PR+CR) to treatment (objective tumor regression).
Response was assessed by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (version 1.1).
CR is a disappearance of all target lesions.
PR is at least a 20% increase in the sum of the diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study (this includes the baseline sum if that is the smallest on study).
|
6 weeks and 12 weeks following administration of the cell product, then every 3 months x3, then every 6 months x 2 years, then per principal investigator (PI) discretion
|
|
Phase II: Percentage of Participants With a Clinical Response (Complete Response (CR) + Partial Response (PR) Reported With 95% Confidence Interval
時間枠：6 weeks and 12 weeks following administration of the cell product, then every 3 months x3, then every 6 months x 2 years, then per principal investigator (PI) discretion
|
Percentage of participants who have a clinical response (PR+CR) to treatment (objective tumor regression).
Response was assessed by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (version 1.1).
CR is a disappearance of all target lesions.
PR is at least a 20% increase in the sum of the diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study (this includes the baseline sum if that is the smallest on study).
|
6 weeks and 12 weeks following administration of the cell product, then every 3 months x3, then every 6 months x 2 years, then per principal investigator (PI) discretion
|
その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
Phase I: Number of Participants With Serious and/or Non-serious Adverse Events Assessed by the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0).
時間枠：from the start of cyclophosphamide, through the first follow-up evaluation (6 weeks [± 2 weeks]) following administration of the cell product) until off study, whichever comes first, an average of 2.3 months
|
Adverse events were assessed by the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0).
A non-serious adverse event is any untoward medical occurrence.
A serious adverse event is an adverse event or suspected adverse reaction that results in death, a life-threatening adverse drug experience, hospitalization, disruption of the ability to conduct normal life functions, congenital anomaly/birth defect or important medical events that jeopardize the patient or subject and may require medical or surgical intervention to prevent one of the previous outcomes mentioned.
|
from the start of cyclophosphamide, through the first follow-up evaluation (6 weeks [± 2 weeks]) following administration of the cell product) until off study, whichever comes first, an average of 2.3 months
|
協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：James C Yang, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Abrams SI, Khleif SN, Bergmann-Leitner ES, Kantor JA, Chung Y, Hamilton JM, Schlom J. Generation of stable CD4+ and CD8+ T cell lines from patients immunized with ras oncogene-derived peptides reflecting codon 12 mutations. Cell Immunol. 1997 Dec 15;182(2):137-51. doi: 10.1006/cimm.1997.1224.
- Davis JL, Theoret MR, Zheng Z, Lamers CH, Rosenberg SA, Morgan RA. Development of human anti-murine T-cell receptor antibodies in both responding and nonresponding patients enrolled in TCR gene therapy trials. Clin Cancer Res. 2010 Dec 1;16(23):5852-61. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1280.
- Wang QJ, Yu Z, Griffith K, Hanada K, Restifo NP, Yang JC. Identification of T-cell Receptors Targeting KRAS-Mutated Human Tumors. Cancer Immunol Res. 2016 Mar;4(3):204-14. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0188. Epub 2015 Dec 23.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2019年5月16日
一次修了 (実際)
2022年8月23日
研究の完了 (実際)
2022年8月23日
試験登録日
最初に提出
2018年11月16日
QC基準を満たした最初の提出物
2018年11月16日
最初の投稿 (実際)
2018年11月19日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2026年5月19日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2026年5月5日
最終確認日
2026年5月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
- 内分泌系疾患
- 部位別新生物
- 新生物
- 腸の病気
- 消化器系腫瘍
- 消化器系疾患
- 消化器疾患
- 胃の病気
- 結腸直腸腫瘍
- 腸の腫瘍
- 直腸疾患
- 内分泌腺腫瘍
- 膵臓の病気
- 結腸疾患
- 胃の新生物
- 直腸腫瘍
- 結腸新生物
- 膵臓の新生物
- 消化器腫瘍
- ペプチド
- アミノ酸、ペプチド、およびタンパク質
- タンパク質
- 有機化学物質
- 調査手法
- 診断技術と手順
- 診断
- 炭化水素
- 生物学的要因
- 断層撮影
- ホスホルアミドマスタード
- 窒素マスタード化合物
- マスタード化合物
- 炭化水素、ハロゲン化
- ホスホラミド
- 有機リン化合物
- 細胞間シグナル伝達ペプチドとタンパク質
- 診断技術、心血管
- サイトカイン
- インターロイキン
- リンフォカイン
- X線撮影
- 心臓機能テスト
- 電気診断
- 画像解釈、コンピューター支援
- X線撮影画像強化
- 画像強化
- 断層撮影、X線
- 断層撮影、排出計算
- 放射性核種イメージング
- 診断技術、放射性同位体
- シクロホスファミド
- インターロイキン-2
- 磁気共鳴イメージング
- フルダラビン
- アルデスルキン
- フルダラビンリン酸
- 心電図
- 断層撮影、X線計算
- ポジトロン排出断層撮影
- 写真
- 診断イメージング
その他の研究ID番号
- 190017
- 19-C-0017
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
はい
IPD プランの説明
医療記録に記録されたすべての IPD は、要求に応じて学内調査員と共有されます。
@@@@@@収集されたすべての IPD は、共同契約の条件の下で共同作業者と共有されます。
IPD 共有時間枠
臨床データは、研究期間中および無期限に利用できます。
IPD 共有アクセス基準
臨床データは、BTRIS へのサブスクリプションを介して、研究 PI の許可を得て利用できるようになります。
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ICF
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
はい
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。