Administración de linfocitos de sangre periférica transducidos con un receptor de células T murino Reconocimiento de la variante G12D de RAS mutado en pacientes HLA-A*11:01

-CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. Neoplasia maligna medible (según los criterios RECIST v1.1), metastásica o no resecable que expresa KRAS mutado en G12D según lo evaluado por uno de los siguientes métodos: RT-PCR en tejido tumoral, secuenciación de ADN tumoral o cualquier otra prueba de laboratorio certificada por CLIA en

   tejido resecado. Los pacientes que tengan tumores que expresen NRAS y HRAS mutados en G12D también serán elegibles, ya que estos oncogenes comparten una homología completa de aminoácidos con KRAS mutado en G12D para sus primeros 80 aminoácidos N-terminales, que abarcan completamente el epítopo objetivo.

2. Los pacientes deben ser HLA-A*11:01 positivos según lo confirmado por el Departamento de Medicina Transfusional de los NIH.
3. Confirmación del diagnóstico de cáncer por el Laboratorio de Patología del NCI.

4. Los pacientes deben:

   - Han recibido previamente terapia sistémica estándar para su cáncer avanzado y no han respondido o han recidivado. Específicamente:

   • Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico deben haber recibido al menos dos regímenes de quimioterapia sistémica que incluyan 5FU, leucovorina, bevacizumab, oxaliplatino e irinotecán (o agentes similares), o tener contraindicaciones para recibir esos medicamentos.
   • Los pacientes con cáncer de páncreas deben haber recibido gemcitabina, 5FU y oxaliplatino (o agentes similares), o tener contraindicaciones para recibir esos medicamentos.
   • Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) deben haber recibido una terapia dirigida adecuada según lo indiquen las anomalías en ALK, EGFR o la expresión de PDL-1. Otros pacientes deben haber recibido quimioterapia basada en platino.
   • Los pacientes con cáncer de ovario o cáncer de próstata deben haber recibido quimioterapia de primera línea aprobada.

   O

   -haber rechazado el tratamiento estándar

5. Los pacientes con 3 o menos metástasis cerebrales de < 1 cm de diámetro y asintomáticos son elegibles. Las lesiones que han sido tratadas con radiocirugía estereotáctica deben estar clínicamente estables durante un mes después del tratamiento para que el paciente sea elegible. Pacientes con

   las metástasis cerebrales resecadas quirúrgicamente son elegibles.

6. Edad mayor o igual a 18 años y menor o igual a 70 años.
7. Estado funcional clínico de ECOG 0 o 1
8. Los pacientes de ambos sexos deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante los cuatro meses posteriores al tratamiento.
9. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a someterse a una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento sobre el feto.

10. Serología

    -Seronegativo para anticuerpos del VIH. (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son seropositivos para el VIH pueden tener una competencia inmunológica disminuida y, por lo tanto, ser menos sensibles al tratamiento experimental.

    tratamiento y más susceptibles a sus toxicidades.)

    -Seronegativo para antígeno de hepatitis B y seronegativo para anticuerpo de hepatitis C. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, entonces el paciente debe someterse a una prueba de detección de antígeno mediante RT-PCR y ser negativo para el ARN del VHC.

11. Hematología

    • ANC > 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim
    • WBC mayor o igual a 2500/mm^3
    • Recuento de plaquetas mayor o igual a 80.000/mm^3
    • Hemoglobina > 8,0 g/dL. Los sujetos pueden recibir transfusiones para alcanzar este punto de corte.

12. Química

    • ALT/AST en suero inferior o igual a 5,0 x LSN
    • Creatinina sérica menor o igual a 1,6 mg/dL
    • Bilirrubina total menor o igual a 1,5 mg/dL, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total < 3,0 mg/dL.

13. Los pacientes deben haber completado cualquier terapia sistémica previa e inscripción.

    Nota: Los pacientes pueden haberse sometido a procedimientos quirúrgicos menores o radioterapia de campo limitado dentro de las cuatro semanas anteriores a la inscripción, siempre que las toxicidades de órganos principales relacionadas se hayan recuperado a grado 1 o menos.

14. Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
15. Dispuesto a firmar un poder notarial duradero.
16. Los sujetos deben estar inscritos conjuntamente en el protocolo de recolección de células 03-C-0277 del NCI-SB (Cosecha de células y preparación para los protocolos de terapia celular adoptiva de la rama de cirugía).

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto o el bebé.
2. Tratamiento concomitante con esteroides sistémicos.
3. Infecciones sistémicas activas que requieran tratamiento antiinfeccioso, trastornos de la coagulación o cualquier otra enfermedad médica importante activa o no compensada.
4. Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).

5. Infecciones oportunistas concurrentes (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que tienen una inmunocompetencia disminuida pueden responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles

   a sus toxicidades.)

6. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a la ciclofosfamida, la fludarabina o la aldesleukina.
7. Antecedentes de revascularización coronaria o síntomas isquémicos.
8. Para pacientes seleccionados con un historial clínico que motivó una evaluación cardíaca: última FEVI conocida menor o igual al 45%.

I. Para pacientes seleccionados con un historial clínico que motivó una evaluación pulmonar: FEV1 conocido menor o igual al 50%.

j. Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.