Somministrazione di linfociti del sangue periferico trasdotti con un recettore delle cellule T murine Riconoscere la variante G12D della RAS mutata in pazienti HLA-A*11:01

-CRITERI DI INCLUSIONE:

1. Tumore maligno misurabile (secondo i criteri RECIST v1.1), metastatico o non resecabile che esprime KRAS mutato G12D come valutato mediante uno dei seguenti metodi: RT-PCR su tessuto tumorale, sequenziamento del DNA tumorale o qualsiasi altro test di laboratorio certificato CLIA su

   tessuto resecato. Saranno ammissibili anche i pazienti con tumori che esprimono NRAS e HRAS mutati in G12D poiché questi oncogeni condividono un'omologia aminoacidica completa con KRAS mutato in G12D per i loro primi 80 aminoacidi N-terminali, che comprendono completamente l'epitopo bersaglio.

2. I pazienti devono essere HLA-A*11:01 positivi come confermato dal Dipartimento di Medicina Trasfusionale dell'NIH.
3. Conferma della diagnosi di cancro da parte del Laboratorio di Patologia dell'NCI.

4. I pazienti devono:

   - Hanno ricevuto in precedenza una terapia sistemica standard per il loro cancro avanzato e sono stati non responsivi o hanno avuto una recidiva. Nello specifico:

   • I pazienti con carcinoma colorettale metastatico devono aver avuto almeno due regimi chemioterapici sistemici che includono 5FU, leucovorin, bevacizumab, oxaliplatino e irinotecan (o agenti simili) o avere controindicazioni a ricevere tali farmaci.
   • I pazienti con carcinoma pancreatico devono aver ricevuto gemcitabina, 5FU e oxaliplatino (o agenti simili) o avere controindicazioni a ricevere tali farmaci.
   • I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) devono aver ricevuto una terapia mirata appropriata come indicato da anomalie di ALK, EGFR o espressione di PDL-1. Altri pazienti devono essere stati sottoposti a chemioterapia a base di platino.
   • I pazienti con carcinoma ovarico o carcinoma prostatico devono aver subito una chemioterapia di prima linea approvata.

   O

   -hanno rifiutato il trattamento standard

5. Sono ammissibili i pazienti con 3 o meno metastasi cerebrali di diametro < 1 cm e asintomatici. Le lesioni che sono state trattate con radiochirurgia stereotassica devono essere clinicamente stabili per un mese dopo il trattamento affinché il paziente sia idoneo. Pazienti con

   le metastasi cerebrali resecate chirurgicamente sono idonee.

6. Età maggiore o uguale a 18 anni e minore o uguale a 70 anni.
7. Performance status clinico di ECOG 0 o 1
8. I pazienti di entrambi i sessi devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro mesi dopo il trattamento.
9. Le donne in età fertile devono essere disposte a sottoporsi a un test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento a causa degli effetti potenzialmente pericolosi del trattamento sul feto.

10. Sierologia

    -Sieronegativo per gli anticorpi dell'HIV. (Il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti sieropositivi all'HIV possono avere una ridotta competenza immunitaria e quindi essere meno sensibili alla sperimentazione

    trattamento e più suscettibile alle sue tossicità.)

    -Sieronegativo per l'antigene dell'epatite B e sieronegativo per l'anticorpo dell'epatite C. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo, il paziente deve essere testato per la presenza dell'antigene mediante RT-PCR ed essere negativo per l'RNA dell'HCV

11. Ematologia

    • ANC > 1000/mm^3 senza il supporto di filgrastim
    • WBC maggiore o uguale a 2500/mm^3
    • Conta piastrinica maggiore o uguale a 80.000/mm^3
    • Emoglobina > 8,0 g/dL. I soggetti possono essere trasfusi per raggiungere questo limite.

12. Chimica

    • ALT/AST sierica inferiore o uguale a 5,0 x ULN
    • Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,6 mg/dL
    • Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 mg/dL, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL.

13. I pazienti devono aver completato qualsiasi precedente terapia sistemica e arruolamento.

    Nota: i pazienti possono essere stati sottoposti a procedure chirurgiche minori o radioterapia a campo limitato entro le quattro settimane precedenti l'arruolamento, a condizione che le tossicità correlate ai principali organi siano tornate al grado 1 o inferiore

14. Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
15. Disposto a firmare una procura duratura.
16. I soggetti devono essere co-iscritti al protocollo di raccolta cellulare NCI-SB 03-C-0277 (raccolta cellulare e preparazione per i protocolli di terapia cellulare adottiva del ramo chirurgico).

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Donne in età fertile che sono incinte o che allattano a causa degli effetti potenzialmente pericolosi del trattamento sul feto o sul neonato.
2. Terapia steroidea sistemica concomitante.
3. Infezioni sistemiche attive che richiedono un trattamento antinfettivo, disturbi della coagulazione o qualsiasi altra grave malattia medica attiva o non compensata.
4. Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave).

5. Infezioni opportunistiche concomitanti (il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti che hanno una ridotta immunocompetenza possono essere meno sensibili al trattamento sperimentale e più suscettibili

   alle sue tossicità.)

6. Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a ciclofosfamide, fludarabina o aldesleuchina.
7. Storia di rivascolarizzazione coronarica o sintomi ischemici.
8. Per pazienti selezionati con una storia clinica che richieda una valutazione cardiaca: ultima LVEF nota inferiore o uguale al 45%.

I. Per pazienti selezionati con una storia clinica che richieda una valutazione polmonare: FEV1 noto inferiore o uguale al 50%.

j. Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.