Введение лимфоцитов периферической крови, трансдуцированных мышиным Т-клеточным рецептором, распознающим вариант G12D мутантного RAS у пациентов с HLA-A*11:01
Исследование фазы I/II с введением лимфоцитов периферической крови, трансдуцированных мышиным Т-клеточным рецептором, распознающим вариант G12D мутантного RAS у пациентов с HLA-A*11:01
Фон:
Новая терапия рака берет лейкоциты у человека, выращивает их в лаборатории, генетически изменяет их, а затем возвращает обратно человеку. Исследователи считают, что это может помочь атаковать опухоли у людей с некоторыми видами рака. Это называется переносом генов с использованием анти-KRAS G12D клеток mTCR.
Задача:
Чтобы увидеть, безопасны ли клетки mTCR против KRAS G12D и вызывают ли они уменьшение опухоли.
Право на участие:
Взрослые в возрасте от 18 до 70 лет, у которых рак с молекулой на опухоли, которая может быть распознана исследуемыми клетками.
Дизайн:
Участники будут проверены с историей болезни, физическим осмотром, сканированием, фотографией, сердцем, легкими и лабораторными тестами.
Внутривенный (IV) катетер будет помещен в крупную вену в грудной клетке.
Участникам будет сделан лейкаферез. Кровь будет удалена через иглу в руке. Машина разделит кровь и соберет лейкоциты. Остальная часть крови будет возвращена участнику через иглу в другой руке.
Через несколько недель участники будут госпитализированы. Они будут:
- Получите 2 химиотерапевтических препарата внутривенно в течение 5 дней.
- Получите измененные клетки через катетер. Получите до 9 доз лекарства, чтобы помочь клеткам. Они могут получить укол для стимуляции клеток крови.
- Выздоравливайте в больнице до 3 недель. Они предоставят образцы крови.
Участники будут принимать антибиотики не менее 6 месяцев.
Участники будут иметь несколько последующих визитов в течение 2 лет. Они повторят большинство скрининговых тестов и могут сделать лейкаферез.
Кровь участников будут собирать в течение нескольких лет.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Фон:
- Мы создали HLA-A11:01-рестриктированный мышиный Т-клеточный рецептор (mTCR), который специфически распознает вариант KRAS с мутацией G12D (и другие гены семейства RAS), экспрессируемый многими видами рака человека, и сконструировали единственный ретровирусный вектор, который содержит альфа- и бета-цепи, которые обеспечивают распознавание этого антигена при трансдукции в PBL.
- При совместном культивировании с клетками-мишенями HLA-A11:01+, экспрессирующими этот мутировавший онкоген, Т-клетки, трансдуцированные mTCR, лизируют клетки-мишени и секретируют IFN-γ с высокой специфичностью.
Цели:
-Основные цели:
- Фаза I: определить безопасность введения PBL, трансдуцированных анти-KRAS G12D mTCR, в сочетании с препаративной лимфодеплецией и высокими дозами интерлейкина-2 (IL-2; альдеслейкин).
- Фаза II: определить, могут ли PBL, трансдуцированные mTCR против KRAS G12D, опосредовать регрессию опухолей, несущих мутацию RAS G12D.
Право на участие:
Пациенты должны быть/иметь:
- Возраст больше или равен 18 годам и меньше или равен 70 годам
- HLA-A*11:01 положительный
- Метастатический или нерезектабельный рак, экспрессирующий RAS G12D, который прогрессировал после стандартной терапии (при наличии).
У пациентов может отсутствовать:
- Аллергия или гиперчувствительность к высоким дозам альдеслейкина, циклофосфамида или флударабина.
Дизайн:
- Это фаза I/II, одноцентровое исследование PBL, трансдуцированных анти-KRAS G12D mTCR, у HLA-A*11:01 положительных пациентов с солидными опухолями на поздней стадии, экспрессирующими RAS с мутацией G12D.
- РВМС, полученные с помощью лейкафереза, будут культивировать в присутствии анти-CD3 (OKT3) и альдеслейкина для стимуляции роста Т-клеток.
- Трансдукцию инициируют путем воздействия на эти клетки супернатанта ретровирусного вектора, содержащего неспособный к репликации вирус, кодирующий анти-KRAS G12D mTCR.
- Все пациенты будут получать немиелоаблативную, лимфоистощающую препаративную схему циклофосфамида и флударабина.
- В день 0 пациенты получат PBL, трансдуцированные mTCR против KRAS G12D, а затем начнут вводить высокие дозы альдеслейкина.
- Полная оценка поражений будет проводиться примерно через 6 недель (плюс-минус 2 недели) после лечения.
- Исследование будет проводиться с использованием минимаксного дизайна Саймона фазы I/II с двумя отдельными когортами для компонента фазы II: когорта 2a, пациенты с раком поджелудочной железы RAS G12D, и когорта 2b, пациенты с раком поджелудочной железы RAS G12D.
- Всего может потребоваться до 70 пациентов; приблизительно 24 пациента в I фазе исследования и 46 (21, плюс допуск до 2 не подлежащих оценке на когорту Фазы II) пациентов в Фазе II.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: James C Yang, M.D.
- Номер телефона: (240) 760-6223
- Электронная почта: jamesyang@mail.nih.gov
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: NCI SB Immunotherapy Recruitment Center
- Номер телефона: (866) 820-4505
- Электронная почта: irc@nih.gov
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- Рекрутинг
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Контакт:
- For more information at the NIH Clinical Center contact NCI/Surgery Branch Recruitment Center
- Номер телефона: 866-820-4505
- Электронная почта: irc@nih.gov
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
-КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
Поддающееся измерению (согласно критериям RECIST v1.1), метастатическое или неоперабельное злокачественное новообразование, экспрессирующее KRAS с мутацией G12D, оцениваемое одним из следующих методов: ОТ-ПЦР на опухолевой ткани, секвенирование опухолевой ДНК или любой другой сертифицированный CLIA лабораторный тест на
резецируемая ткань. Пациенты с опухолями, экспрессирующими NRAS и HRAS с мутацией G12D, также будут иметь право на участие, поскольку эти онкогены имеют полную аминокислотную гомологию с KRAS с мутацией G12D для своих первых 80 N-концевых аминокислот, полностью охватывая эпитоп-мишень.
- Пациенты должны быть HLA-A*11:01 положительными, что подтверждено Департаментом трансфузионной медицины NIH.
- Подтверждение диагноза рака лабораторией патологии NCI.
Пациенты должны:
- Ранее получали стандартную системную терапию по поводу распространенного рака и либо не реагировали на лечение, либо имели рецидив. Конкретно:
- Пациенты с метастатическим колоректальным раком должны пройти как минимум две схемы системной химиотерапии, включающие 5FU, лейковорин, бевацизумаб, оксалиплатин и иринотекан (или аналогичные препараты), или иметь противопоказания к приему этих препаратов.
- Пациенты с раком поджелудочной железы должны получать гемцитабин, 5-фторурацил и оксалиплатин (или аналогичные препараты) или иметь противопоказания к приему этих препаратов.
- Пациенты с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) должны получать соответствующую таргетную терапию, о чем свидетельствуют отклонения в ALK, EGFR или экспрессии PDL-1. Другие пациенты должны были пройти химиотерапию на основе препаратов платины.
- Пациенты с раком яичников или раком предстательной железы должны пройти утвержденную химиотерапию первой линии.
ИЛИ ЖЕ
- отказались от стандартного лечения
Пациенты с 3 или менее метастазами в головной мозг, диаметром < 1 см и бессимптомными, имеют право на участие. Поражения, которые лечили с помощью стереотаксической радиохирургии, должны быть клинически стабильными в течение одного месяца после лечения, чтобы пациент соответствовал критериям. Пациенты с
хирургически резецированные метастазы головного мозга являются подходящими.
- Возраст больше или равен 18 годам и меньше или равен 70 годам.
- Клинический статус ECOG 0 или 1
- Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после лечения.
- Женщины детородного возраста должны быть готовы пройти тест на беременность до начала лечения из-за потенциально опасных последствий лечения для плода.
Серология
- Серонегативен на антитела к ВИЧ. (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты с серопозитивным ВИЧ могут иметь пониженную иммунную компетентность и, следовательно, быть менее восприимчивыми к экспериментальным препаратам.
лечение и более восприимчивы к его токсичности.)
- серонегативны в отношении антигена гепатита В и серонегативны в отношении антител к гепатиту С. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациент должен быть проверен на наличие антигена с помощью ОТ-ПЦР и иметь отрицательный результат на РНК ВГС.
Гематология
- ANC > 1000/мм^3 без поддержки филграстимом
- WBC больше или равно 2500/мм^3
- Количество тромбоцитов больше или равно 80 000/мм^3
- Гемоглобин > 8,0 г/дл. Субъекты могут быть перелиты, чтобы достичь этого порога.
Химия
- Уровень АЛТ/АСТ в сыворотке меньше или равен 5,0 x ВГН
- Креатинин сыворотки меньше или равен 1,6 мг/дл
- Общий билирубин меньше или равен 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3,0 мг/дл.
Пациенты должны пройти любую предыдущую системную терапию.
Примечание. Пациенты могут подвергаться небольшим хирургическим вмешательствам или ограниченной полевой лучевой терапии в течение четырех недель до включения в исследование, если связанные с ними токсические реакции на основные органы восстановились до степени 1 или ниже.
- Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
- Готов подписать доверенность на длительный срок.
- Субъекты должны быть совместно зачислены в протокол сбора клеток NCI-SB 03-C-0277 (протоколы сбора клеток и подготовки к хирургическому отделению адаптивной клеточной терапии).
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
- Женщины детородного возраста, которые беременны или кормят грудью из-за потенциально опасных последствий лечения для плода или младенца.
- Сопутствующая системная стероидная терапия.
- Активные системные инфекции, требующие противоинфекционного лечения, нарушения свертывания крови или любые другие активные или некомпенсированные серьезные медицинские заболевания.
- Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
Параллельные оппортунистические инфекции (экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунокомпетентностью могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к
к его токсичности.)
- Тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на циклофосфамид, флударабин или альдеслейкин в анамнезе.
- История коронарной реваскуляризации или ишемических симптомов.
- Для отдельных пациентов с клиническим анамнезом, требующим кардиологической оценки: последняя известная ФВ ЛЖ меньше или равна 45%.
I. Для некоторых пациентов с клиническим анамнезом, требующим легочной оценки: известный ОФВ1 меньше или равен 50%.
Дж. Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: 1/Фаза I
Немиелоаблативная, лимфодеплетирующая подготовительная схема циклофосфамида и флударабина + повышающиеся дозы анти-KRAS G12D mTCR PBL + высокие дозы альдеслейкина
|
Дни -7 и -6: циклофосфамид 60 мг/кг/день x 2 дня внутривенно в 250 мл D5W, вводимый одновременно с месной 15 мг/кг/день в течение 1 часа x 2 дня.
Дни от -7 до -3: флударабин 25 мг/м^2/день IVPB ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней.
Альдеслейкин 720 000 МЕ/кг внутривенно (в расчете на общую массу тела) в течение 15 минут примерно каждые 8 часов, начиная с 24 часов после инфузии клеток и продолжая до 3 дней (максимум 9 доз).
День 0: Клетки будут вводиться внутривенно в отделении ухода за пациентами в течение 20-30 минут (2-4 дня после последней дозы флударабина).
|
|
Экспериментальный: 2/Этап II
Немиелоаблативная, лимфодеплетирующая препаративная схема циклофосфамида и флударабина + MTD анти-KRAS G12D mTCR PBL + высокие дозы альдеслейкина
|
Дни -7 и -6: циклофосфамид 60 мг/кг/день x 2 дня внутривенно в 250 мл D5W, вводимый одновременно с месной 15 мг/кг/день в течение 1 часа x 2 дня.
Дни от -7 до -3: флударабин 25 мг/м^2/день IVPB ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней.
Альдеслейкин 720 000 МЕ/кг внутривенно (в расчете на общую массу тела) в течение 15 минут примерно каждые 8 часов, начиная с 24 часов после инфузии клеток и продолжая до 3 дней (максимум 9 доз).
День 0: Клетки будут вводиться внутривенно в отделении ухода за пациентами в течение 20-30 минут (2-4 дня после последней дозы флударабина).
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота и тяжесть нежелательных явлений, связанных с лечением
Временное ограничение: От времени инфузии клеток до двух недель после инфузии клеток
|
Степень и тип токсичности на уровне дозы; доля пациентов, у которых наблюдается ДЛТ при данном уровне дозы, а также количество и степень каждого типа ДЛТ
|
От времени инфузии клеток до двух недель после инфузии клеток
|
|
Скорость отклика
Временное ограничение: 6 недель и 12 недель после введения клеточного продукта, затем каждые 3 месяца x3, затем каждые 6 месяцев x 2 года, затем по усмотрению ИП
|
Процент пациентов с клиническим ответом (PR+CR) на лечение (объективная регрессия опухоли)
|
6 недель и 12 недель после введения клеточного продукта, затем каждые 3 месяца x3, затем каждые 6 месяцев x 2 года, затем по усмотрению ИП
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: James C Yang, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Abrams SI, Khleif SN, Bergmann-Leitner ES, Kantor JA, Chung Y, Hamilton JM, Schlom J. Generation of stable CD4+ and CD8+ T cell lines from patients immunized with ras oncogene-derived peptides reflecting codon 12 mutations. Cell Immunol. 1997 Dec 15;182(2):137-51. doi: 10.1006/cimm.1997.1224.
- Davis JL, Theoret MR, Zheng Z, Lamers CH, Rosenberg SA, Morgan RA. Development of human anti-murine T-cell receptor antibodies in both responding and nonresponding patients enrolled in TCR gene therapy trials. Clin Cancer Res. 2010 Dec 1;16(23):5852-61. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1280.
- Wang QJ, Yu Z, Griffith K, Hanada K, Restifo NP, Yang JC. Identification of T-cell Receptors Targeting KRAS-Mutated Human Tumors. Cancer Immunol Res. 2016 Mar;4(3):204-14. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0188. Epub 2015 Dec 23.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания пищеварительной системы
- Новообразования
- Новообразования по локализации
- Новообразования пищеварительной системы
- Желудочно-кишечные заболевания
- Желудочно-кишечные новообразования
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Противовирусные агенты
- Агенты против ВИЧ
- Антиретровирусные агенты
- Противоревматические агенты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Противоопухолевые агенты, алкилирующие
- Алкилирующие агенты
- Миелоаблативные агонисты
- Альдеслейкин
- Циклофосфамид
- Флударабин
Другие идентификационные номера исследования
- 190017
- 19-C-0017
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
- САП
- МКФ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .