Administration af perifere blodlymfocytter transduceret med en murin T-cellereceptor, der genkender G12D-varianten af ​​muteret RAS hos HLA-A*11:01-patienter

- INKLUSIONSKRITERIER:

1. Målbar (i henhold til RECIST v1.1-kriterier), metastatisk eller ikke-operabel malignitet, der udtrykker G12D-muteret KRAS som vurderet ved en af ​​følgende metoder: RT-PCR på tumorvæv, tumor-DNA-sekventering eller enhver anden CLIA-certificeret laboratorietest på

   resekeret væv. Patienter, der har vist sig at have tumorer, der udtrykker G12D-muteret NRAS og HRAS, vil også være kvalificerede, da disse onkogener deler fuldstændig aminosyrehomologi med G12D-muteret KRAS for deres første 80 N-terminale aminosyrer, som fuldstændigt omfatter målepitopen.

2. Patienter skal være HLA-A*11:01 positive som bekræftet af NIH Department of Transfusion Medicine.
3. Bekræftelse af diagnosen kræft af NCI Laboratory of Pathology.

4. Patienter skal:

   - Har tidligere modtaget standard systemisk behandling for deres fremskredne kræftsygdom og har enten været non-responderende eller er recidiverende. Specifikt:

   • Patienter med metastatisk kolorektal cancer skal have haft mindst to systemiske kemoterapiregimer, der inkluderer 5FU, leucovorin, bevacizumab, oxaliplatin og irinotecan (eller lignende midler), eller have kontraindikationer for at modtage disse lægemidler.
   • Patienter med kræft i bugspytkirtlen skal have modtaget gemcitabin, 5FU og oxaliplatin (eller lignende midler), eller have kontraindikationer for at modtage disse lægemidler.
   • Patienter med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) skal have haft passende målrettet behandling som angivet ved abnormiteter i ALK, EGFR eller ekspression af PDL-1. Andre patienter skal have haft platinbaseret kemoterapi.
   • Patienter med kræft i æggestokkene eller prostatacancer skal have fået godkendt førstelinje-kemoterapi.

   ELLER

   -har afvist standardbehandling

5. Patienter med 3 eller færre hjernemetastaser, der er < 1 cm i diameter og asymptomatiske, er egnede. Læsioner, der er blevet behandlet med stereotaktisk strålekirurgi, skal være klinisk stabile i en måned efter behandlingen, for at patienten er berettiget. Patienter med

   kirurgisk resekerede hjernemetastaser er berettigede.

6. Alder større end eller lig med 18 år og mindre end eller lig med 70 år.
7. Klinisk præstationsstatus for ECOG 0 eller 1
8. Patienter af begge køn skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i fire måneder efter behandling.
9. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at gennemgå en graviditetstest inden behandlingens start på grund af behandlingens potentielt farlige virkninger på fosteret.

10. Serologi

    -Seronegativ for HIV-antistof. (Den eksperimentelle behandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der er HIV-seropositive, kan have nedsat immunkompetence og dermed være mindre lydhøre over for det eksperimentelle

    behandling og mere modtagelig for dets toksicitet.)

    -Seronegativ for hepatitis B-antigen og seronegativ for hepatitis C-antistof. Hvis hepatitis C antistoftesten er positiv, skal patienten testes for tilstedeværelsen af ​​antigen ved RT-PCR og være HCV RNA negativ

11. Hæmatologi

    • ANC > 1000/mm^3 uden støtte fra filgrastim
    • WBC større end eller lig med 2500/mm^3
    • Blodpladetal større end eller lig med 80.000/mm^3
    • Hæmoglobin > 8,0 g/dL. Forsøgspersoner kan blive transfunderet for at nå denne cut-off.

12. Kemi

    • Serum ALT/AST mindre end eller lig med 5,0 x ULN
    • Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,6 mg/dL
    • Total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 mg/dL, undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin < 3,0 mg/dL.

13. Patienter skal have gennemført enhver tidligere systemisk terapi og tilmelding.

    Bemærk: Patienter kan have gennemgået mindre kirurgiske indgreb eller begrænset feltstrålebehandling inden for de fire uger før indskrivning, så længe relaterede større organtoksiciteter er kommet sig til grad 1 eller mindre

14. Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
15. Er villig til at underskrive en holdbar fuldmagt.
16. Forsøgspersoner skal co-registreres på NCI-SB cellehøstprotokollen 03-C-0277 (Cell Harvest and Preparation for Surgery Branch Adoptive Cell Therapy Protocols).

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer på grund af de potentielt farlige virkninger af behandlingen på fosteret eller spædbarnet.
2. Samtidig systemisk steroidbehandling.
3. Aktive systemiske infektioner, der kræver anti-infektionsbehandling, koagulationsforstyrrelser eller enhver anden aktiv eller ukompenseret større medicinsk sygdom.
4. Enhver form for primær immundefekt (såsom svær kombineret immundefektsygdom).

5. Samtidige opportunistiske infektioner (Den eksperimentelle behandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, som har nedsat immunkompetence, kan være mindre lydhøre over for den eksperimentelle behandling og mere modtagelige

   til dets toksiciteter.)

6. Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for cyclophosphamid, fludarabin eller aldesleukin.
7. Anamnese med koronar revaskularisering eller iskæmiske symptomer.
8. For udvalgte patienter med en klinisk anamnese, der giver anledning til hjerteevaluering: sidst kendte LVEF mindre end eller lig med 45 %.

I. For udvalgte patienter med en klinisk anamnese, der foranlediger pulmonal evaluering: kendt FEV1 mindre end eller lig med 50 %.

j. Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.