小児の難治性クローン病に対する糞便微生物叢移植の単一と維持を比較する無作為化試験

NCT02108821 詳細な説明: 腸マイクロバイオームは、腸の免疫学と機能において重要な役割を果たしています。 腸内細菌組成の多様性の障害は、炎症性腸疾患 IBD を含むいくつかの免疫介在性疾患に関連している可能性があります。 IBD は、クローン病 CD、潰瘍性大腸炎 UC、および不定性大腸炎 IC に分類できます。これらの疾患は、常在腸内細菌に対する異常な免疫反応から発生します。 CDは経壁的に腸全体に影響を与える可能性がありますが、UCは主に結腸の粘膜層に影響を与えます。 治療オプションは、多くの場合、両方の状態で重複します。 また、再発性クロストリジウム・ディフィシル感染 RCDI と IBD の両方が腸内環境異常と関連していることも実証されています。 健康な個体からの糞便微生物群集がレシピエントに移される糞便微生物叢移植FMTのプロセスは、RCDIの有効な治療法として確立されています。

IBD の治療における FMT の役割は、まだ十分に確立されていません。 UC における FMT に関する最近のデータは、有望な結果を示しています。 4 つの二重盲検ランダム化試験のうち 3 つが、プラセボと比較して FMT の優位性を示しました。 最初のランダム化試験は、Moayyedi らによって実施されました。毎週 6 回の糞便または水のプラセボ浣腸は、統計的に有意であることが判明した糞便およびプラセボ群でそれぞれ 24% 対 5% の寛解率を示しました。 8 2% FMT vs. 8% プラセボ by Paramsothy et. 糞便またはプラセボ浣腸を週 5 日、8 週間行った人 2. Costello et. al は、大腸内視鏡検査によるプラセボ自家便と比較した多ドナー糞便懸濁液を使用し、その後 7 日までに 2 回の滞留浣腸を行った. 彼らは、糞便およびプラセボ浣腸でそれぞれ 9% 対 32% の有意に優れた寛解率を観察した 3. Rossen et. al は、UC における FMT の結果を報告し、3 週間間隔で 2 回の経鼻十二指腸注入を使用し、プラセボと比較して糞便注入を受けたグループに有意な利益はありませんでした 4. CD のランダム化試験は公開されていません。 Suskind らによる小児 CD に関する非盲検研究では、経鼻胃管による 1 回の糞便移植で 9 人中 7 人の子供が反応するという有望な結果が示されました 5。小腸は、移植後最初の 1 か月で 86.7% の臨床的改善を示し、6 か月まで 66.7% の患者で維持されました 6. コホート研究における IBD の一次療法または補助療法としての FMT に関する最近のメタアナリシスでは、UC および CD 患者のそれぞれ 22% および 60.5% で臨床的寛解が示されました。 どちらの条件でも安全な手順であることがわかりました。 著者らはまた、IBD の小児は成人患者と比較して FMT によく反応する可能性があると推測しています 7.

したがって、UC の FMT に関するデータは、複数の浣腸を導入に使用すると、より良い結果が得られることを示しています。 これまでのところ、クローン病に関する非盲検研究の結果も有望に見えます。 しかし、クローン病の寛解導入のための FMT の安全性、転帰、および好ましい経路に関する知識と理解には、まだギャップがあります。 さらに、保持浣腸による維持療法の役割または頻度は研究されていません。

この提案された無作為化試験では、治験責任医師は、医学的に難治性で軽度から中程度の活動性があるが、クロストリジウム・ディフィシル CDI 陰性であり、その他の合併症のないクローン病の被験者に対して、糞便移植による非盲検導入を実施します。 包含基準を満たす被験者は、医学的に指示された大腸内視鏡検査を受けながら、最初のFMTを右結腸に受けます。 この治療に耐えられる限り、大腸内視鏡検査後 1 週間と 2 週間と 3 日後に 2 回の保持浣腸が続きます。 次に、PCDAIの12.5ポイントの低下によって定義されるFMTへの反応について、すべての被験者を6週間で評価します。 レスポンダーは、3か月間、1か月間隔で糞便とプラセボの維持保持浣腸に無作為化されます。 被験者は、最初の結腸内視鏡検査から6か月間追跡され、中期の結果と反応が評価されます。

主な目標:

-合併症のない軽度から中等度の活動性クローン病の小児および若年成人における大腸内視鏡検査および導入のための保持浣腸による糞便移植の安全性と、それに続く維持保持糞便対プラセボ浣腸の安全性を判断すること。

副次的な目標:

• レスポンダーにおける維持糞便またはプラセボ移植に続いて、この導入レジメンの有効性を評価します。 有効性は、臨床評価および非侵襲的バイオマーカーである糞便カルプロテクチンによって評価されます。
• 被験者のベースラインマイクロバイオーム所見とFMT導入療法への反応の可能性を関連付けます。
• 移植後の経時的なマイクロバイオームの変化を追跡し、2 つのグループでの臨床評価とカルプロテクチン評価を使用して反応と関連付けます。

すべての被験者は有害事象の日記をつけ、各移植の1週間後に電話または診療所で評価されます。 彼らは、週末を含む 1 日 24 時間、医療提供者にアクセスできます。 また、各移植手順の前と大腸内視鏡検査の6か月後にクリニックで評価されます。 血球計算のための血液検査 Diff を含む CBC、赤血球沈降速度 ESR、C 反応性タンパク質 CRP、肝機能検査 LFTs 臨床的に指示されている場合、糞便中のカルプロテクチンはベースラインで評価されるほか、1.5 および 6 か月 (+/- 2 週間) で評価されます。 FMTのための最初の大腸内視鏡検査の後。 マイクロバイオーム分析のための便の収集は、ベースラインで実行され、その後、最初の結腸内視鏡検査の 1.5、3.5、および 6 か月後 (+/- 2 週間) に実行されます。

同意の時点で2歳から25歳の30人の被験者が、24か月にわたって試験に登録されます。 軽度から中等度のクローン病患者は、小児クローン病活動指数 PCDAI が 10-37.5 であると定義されていますが、少なくとも 4 週間安定しており、医学的に指示された大腸内視鏡検査を受けている標準的な治療法にもかかわらず、スクリーニングの対象となります。 登録されたすべての被験者は、定期的な生検とともに、大腸内視鏡検査を介して右側の結腸に FMT を取得します。 追加の生検は、マイクロバイオーム分析のために終末回腸および直腸から収集され、将来の研究のために保存されます。 微生物叢分析は、Open-Biome による糞便採取時にドナーに対して実施され、予定された糞便微生物叢移植の 7 (+/- 3 日) 前にレシピエントの糞便サンプルが採取されます。 それらは、研究期間を通して有害事象について追跡されます。 臨床反応は、PCDAI の 12.5 ポイントの低下として定義されます。 臨床反応と糞便マイクロバイオームの変化は、研究期間全体で1.5、2.5、3.5、および6か月（+/- 2週間）で評価されます。 1.5か月でレスポンダーとして評価された被験者は、無作為に割り当てられ、3か月連続で毎月の維持保持糞便またはプラセボ浣腸を受けます。 登録された被験者は、ベースライン、1.5および6か月（+/- 2週間）で、diff、ESR、CRP、LFT、および糞便カルプロテクチン評価を伴う血液検査CBCを受けます。 研究者は、Open-Biome ラボを糞便バンクとして利用し、移植用のプラセボと糞便懸濁液の両方を供給します。 研究者は、合計 30 人の研究参加者という目標を達成するために、2 年間で最大 100 人のクローン病 CD 患者をスクリーニングすると見積もっています。 移植後1.5か月の評価で改善しない、またはこの研究中のいつでも迅速な介入を必要とする被験者には、医学療法のエスカレーションが提供されます。 すべての被験者は、大腸内視鏡検査後1.5、2.5、3.5、4.5、および6か月（+/- 2週間）で臨床的に評価されます。 以前に応答していた被験者が再燃を発症した場合、研究中にレスキュー保持浣腸が許可されます。

研究者らは、糞便移植は合併症のない軽度から中等度のクローン病患者にとって安全な治療法になるという仮説を立てています。 被験者の約 60% が 1.5 か月の評価で反応する可能性があります。 維持糞便移植を受けた被験者は、導入治療のみを受けた被験者と比較して、寛解期間が長くなります。