Randomisierte Studie zum Vergleich einer Einzel- vs. Erhaltungs-Fäkal-Mikrobiota-Transplantation bei refraktärem Morbus Crohn bei Kindern

NCT02108821 Detaillierte Beschreibung: Das Darmmikrobiom spielt eine Schlüsselrolle in der Darmimmunologie und -funktion. Eine Störung in der Diversität der Darmbakterienzusammensetzung könnte mit mehreren immunvermittelten Erkrankungen in Verbindung gebracht werden, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen IBD. IBD kann in Morbus Crohn CD, Colitis ulcerosa UC und unbestimmte Colitis IC eingeteilt werden, diese Krankheiten entstehen durch eine abweichende Immunreaktion auf ansässige Darmbakterien. CD kann den gesamten Darm auf transmurale Weise betreffen, während UC hauptsächlich die Schleimhautschicht des Dickdarms betrifft. Die Behandlungsmöglichkeiten überschneiden sich oft bei beiden Erkrankungen. Es wurde auch gezeigt, dass sowohl die rezidivierende Clostridium-difficile-Infektion RCDI als auch die IBD mit Darmdysbiose assoziiert sind. Der Prozess der fäkalen Mikrobiota-Transplantation FMT, bei der die fäkale mikrobielle Gemeinschaft eines gesunden Individuums auf einen Empfänger übertragen wird, hat sich als wirksame Therapie für RCDI etabliert.

Die Rolle der FMT bei der Behandlung von IBD ist noch nicht gut etabliert. Jüngste Daten zu FMT bei UC haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Drei der vier doppelblinden, randomisierten Studien zeigten eine Überlegenheit von FMT im Vergleich zu Placebo. Die erste randomisierte Studie wurde von Moayyedi et al. bei denen sechs wöchentliche fäkale oder Wasser-Placebo-Einläufe eine Remissionsrate von 24 Prozent gegenüber 5 Prozent in der fäkalen bzw. Placebo-Gruppe zeigten, was sich als statistisch signifikant herausstellte 1. In ähnlicher Weise wurde festgestellt, dass FMT dem Placebo beim Erreichen einer klinischen Remission nach einer Woche überlegen war 8 2 Prozent FMT vs. 8 Prozent Placebo von Paramsothy et. al, der 8 Wochen lang 5 Tage die Woche Kot- oder Placebo-Einläufe gab 2. Costello et. Alle verwendeten Stuhlsuspension von mehreren Spendern im Vergleich zu autologem Stuhl aus Placebo mittels Koloskopie, gefolgt von 2 Retentionsklistieren bis Tag 7. Sie beobachteten eine signifikant bessere Remissionsrate von 32 Prozent gegenüber 9 Prozent bei Stuhl- bzw. Placebo-Einläufen 3. Rossen et. al berichteten Ergebnisse von FMT bei UC, wo sie zwei nasoduodenale Infusionen im Abstand von 3 Wochen verwendeten, ohne signifikanten Nutzen in der Gruppe, die fäkale Infusionen im Vergleich zu Placebo erhielt 4. Es wurden keine randomisierten Studien für CD veröffentlicht. Eine Open-Label-Studie zu pädiatrischer CD von Suskind et al. zeigte vielversprechende Ergebnisse mit Ansprechen bei 7 von 9 Kindern mit einer einzelnen Stuhltransplantation, die durch eine Nasen-Magen-Sonde verabreicht wurde 5. Eine weitere Open-Label-Studie mit 30 erwachsenen CD-Patienten, die eine einzelne FMT in die Dünndarm zeigte im ersten Monat nach der Transplantation eine klinische Verbesserung von 86,7 Prozent, die bei 66,7 Prozent der Patienten bis 6 Monate anhielt 6. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse zu FMT als Primär- oder Zusatztherapie für CED in Kohortenstudien zeigte eine klinische Remission bei 22 Prozent bzw. 60,5 Prozent der Patienten mit CU und MC. Es wurde festgestellt, dass es sich bei beiden Bedingungen um ein sicheres Verfahren handelt. Die Autoren spekulierten auch, dass Kinder mit CED besser auf FMT ansprechen könnten als erwachsene Patienten 7.

Daten zu FMT bei CU haben daher bessere Ergebnisse gezeigt, wenn mehrere Einläufe zur Einleitung verwendet werden. Bisherige Ergebnisse aus Open-Label-Studien zu Morbus Crohn sehen ebenfalls vielversprechend aus. Es besteht jedoch immer noch eine Wissens- und Verständnislücke über die Sicherheit, das Ergebnis und den bevorzugten Weg der FMT zur Induktion einer Remission bei Morbus Crohn. Darüber hinaus wurde die Rolle oder Häufigkeit der Erhaltungstherapie mit Retentionsklistieren nicht untersucht.

In dieser vorgeschlagenen randomisierten Studie werden die Prüfärzte eine offene Induktion mit Stuhltransplantation an den Probanden mit medizinisch refraktärem leicht bis mäßig aktivem, aber Clostridium Difficile CDI-negativem und ansonsten unkompliziertem Morbus Crohn durchführen. Probanden, die die Einschlusskriterien erfüllen, erhalten die anfängliche FMT in den rechten Dickdarm, während sie sich einer medizinisch indizierten Koloskopie unterziehen. Darauf folgen 2 Retentionsklistiere 1 und 2 Wochen plus 3 Tage nach der Koloskopie, sofern sie diese Behandlung vertragen. Alle Probanden werden dann nach 6 Wochen auf Reaktion auf FMT bewertet, die durch einen Abfall des PCDAI um 12,5 Punkte definiert wird. Die Responder werden 3 Monate lang in 1-Monats-Intervallen randomisiert zu fäkalen vs. Placebo-Erhaltungseinläufen. Die Probanden werden ab der ersten Koloskopie 6 Monate lang beobachtet, um das mittelfristige Ergebnis und Ansprechen zu beurteilen.

Hauptziel:

-Bestimmung der Sicherheit einer Stuhltransplantation durch Koloskopie und Retentionseinläufe zur Einleitung, gefolgt von Erhaltungsretentionseinläufen im Vergleich zu Placebo-Einläufen bei Kindern und jungen Erwachsenen mit unkompliziertem leicht bis mäßig aktivem Morbus Crohn.

Nebenziele:

• Beurteilen Sie die Wirksamkeit dieses Induktionsschemas, gefolgt von Stuhl- oder Placebo-Erhaltungstransplantationen bei Respondern. Die Wirksamkeit wird durch klinische Bewertung und fäkales Calprotectin, das ein nicht-invasiver Biomarker ist, bewertet.
• Korrelieren Sie die Baseline-Mikrobiombefunde des Probanden mit der Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf die FMT-Induktionstherapie.
• Verfolgen Sie die chronologischen Mikrobiomverschiebungen nach der Transplantation und korrelieren Sie mit dem Ansprechen, indem Sie die klinische und Calprotectin-Bewertung in den beiden Gruppen verwenden.

Alle Probanden führen ein Tagebuch über unerwünschte Ereignisse und werden 1 Woche nach jeder Transplantation entweder telefonisch oder in der Klinik beurteilt. Sie haben rund um die Uhr Zugang zu den medizinischen Dienstleistern, auch am Wochenende. Sie werden auch in der Klinik vor jedem Transplantationsverfahren und 6 Monate nach der Koloskopie untersucht. Blutbild für Blutbild CBC mit Diff, Erythrozytensedimentationsrate ESR, C-reaktives Protein CRP, Leberfunktionstests LFTs Wenn klinisch indiziert und fäkales Calprotectin wird zu Studienbeginn sowie nach 1,5 und 6 Monaten (+/- 2 Wochen) bewertet nach anfänglicher Koloskopie für FMT. Die Stuhlsammlung für die Mikrobiomanalyse wird zu Studienbeginn und anschließend 1,5, 3,5 und 6 Monate (+/- 2 Wochen) nach der ersten Koloskopie durchgeführt.

Dreißig Probanden, die zum Zeitpunkt der Einwilligung zwischen 2 und 25 Jahre alt sind, werden über einen Zeitraum von 24 Monaten in die Studie aufgenommen. Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Morbus Crohn, definiert als Pediatric Morbus Crohn Activity Index PCDAI von 10-37,5 trotz medikamentöser Standardtherapie, die seit mindestens 4 Wochen stabil ist, und die sich einer medizinisch indizierten Koloskopie unterziehen, sind für das Screening geeignet. Alle eingeschriebenen Probanden erhalten FMT über eine Koloskopie in den rechten Dickdarm zusammen mit Routinebiopsien. Zusätzliche Biopsien werden aus dem terminalen Ileum und Rektum für die Mikrobiomanalyse entnommen und auch für zukünftige Studien aufbewahrt. Die Mikrobiota-Analyse wird am Spender zum Zeitpunkt der Stuhlentnahme durch Open-Biome durchgeführt und die Stuhlprobe des Empfängers wird innerhalb von 7 (+/- 3 Tagen) Tagen vor der geplanten fäkalen Mikrobiota-Transplantation entnommen. Sie werden während der gesamten Dauer der Studie auf unerwünschte Ereignisse überwacht. Das klinische Ansprechen wird als Abfall des PCDAI um 12,5 Punkte definiert. Das klinische Ansprechen und die Veränderungen des fäkalen Mikrobioms werden während der gesamten Dauer der Studie nach 1,5, 2,5, 3,5 und 6 Monaten (+/- 2 Wochen) bewertet. Die Probanden, die nach 1,5 Monaten als Responder bewertet wurden, werden randomisiert, um 3 aufeinanderfolgende Monate lang monatlich Stuhl- oder Placebo-Einläufe zur Erhaltung zu erhalten. Die eingeschriebenen Probanden werden Blutbild CBC mit Diff, ESR, CRP, LFTs und fäkaler Calprotectin-Bewertung zu Studienbeginn, 1,5 und 6 Monaten (+/- 2 Wochen). Die Forscher werden das Open-Biome-Labor als Stuhlbank nutzen, um sowohl Placebo als auch Stuhlsuspension für die Transplantation bereitzustellen. Die Prüfärzte schätzen, dass sie über 2 Jahre bis zu 100 Patienten mit Morbus Crohn CD untersuchen werden, um unser Ziel von insgesamt 30 Studienteilnehmern zu erreichen. Probanden, die sich 1,5 Monate nach der Transplantationsbeurteilung nicht verbessern oder zu irgendeinem Zeitpunkt während dieser Studie eine sofortige Intervention benötigen, wird eine Eskalation der medizinischen Therapie angeboten. Alle Probanden werden 1,5, 2,5, 3,5, 4,5 und 6 Monate (+/- 2 Wochen) nach der Koloskopie klinisch untersucht. Ein Rettungsretentionseinlauf ist während der Studie zulässig, wenn ein Proband, der zuvor darauf reagiert hat, einen Schub entwickelt.

Die Forscher gehen davon aus, dass die Stuhltransplantation eine sichere Therapie bei Patienten mit unkompliziertem leichtem bis mittelschwerem Morbus Crohn sein wird. Etwa 60 Prozent der Probanden sprechen wahrscheinlich nach 1,5 Monaten an. Patienten, die Erhaltungs-Stuhltransplantationen erhalten, haben eine längere Remissionsdauer im Vergleich zu Patienten, die nur die Induktionsbehandlung erhalten.