Essai randomisé comparant une greffe de microbiote fécal unique à une greffe de maintenance pour la maladie de Crohn réfractaire chez les enfants

NCT02108821 Description détaillée : Le microbiome intestinal joue un rôle clé dans l'immunologie et la fonction intestinales. Une perturbation de la diversité de la composition bactérienne intestinale pourrait être liée à plusieurs maladies à médiation immunitaire, notamment les maladies inflammatoires de l'intestin IBD. Les MII peuvent être classées en maladie de Crohn CD, colite ulcéreuse UC et colite indéterminée IC, ces maladies surviennent à partir d'une réaction immunitaire aberrante aux bactéries intestinales résidentes. La MC peut affecter l'ensemble de l'intestin de manière transmurale alors que la CU implique principalement la couche muqueuse du côlon. Les options de traitement se chevauchent souvent dans les deux conditions. Il a également été démontré que les infections récurrentes à Clostridium difficile RCDI et IBD sont associées à une dysbiose intestinale. Le processus de transplantation de microbiote fécal FMT, où la communauté microbienne fécale d'un individu sain est transférée à un receveur, a été établi comme une thérapie efficace pour le RCDI.

Le rôle de la FMT dans le traitement des MICI n'est pas encore bien établi. Des données récentes sur la FMT dans la CU ont montré des résultats prometteurs. Trois des quatre essais randomisés en double aveugle ont démontré la supériorité de la FMT par rapport au placebo. Le premier essai randomisé a été mené par Moayyedi et al. dans lequel six lavements placebo fécaux ou aqueux hebdomadaires ont démontré un taux de rémission de 24 % contre 5 % dans les groupes fécaux et placebo, respectivement, ce qui s'est avéré statistiquement significatif 1. De même, la FMT s'est avérée supérieure au placebo pour obtenir une rémission clinique à la semaine 8 2 % FMT contre 8 % placebo par Paramsothy et. al qui a donné des lavements fécaux ou placebo 5 jours par semaine pendant 8 semaines 2. Costello et. al a utilisé une suspension fécale multidonneuse par rapport à un placebo, des selles autologues par coloscopie suivies de 2 lavements de rétention au jour 7. Ils ont observé un taux de rémission significativement supérieur de 32 % contre 9 % avec les lavements fécaux et placebo respectivement 3. Rossen et. al ont rapporté les résultats de la FMT dans la CU où ils ont utilisé deux perfusions nasoduodénales, à 3 semaines d'intervalle, sans bénéfice significatif dans le groupe ayant reçu des perfusions fécales par rapport au placebo 4. Il n'y a pas eu d'essais randomisés publiés pour la MC. Une étude en ouvert sur la CD pédiatrique par Suskind et al a montré des résultats prometteurs avec une réponse chez 7 enfants sur 9 avec une seule greffe fécale délivrée par sonde nasogastrique 5. Une autre étude en ouvert de 30 patients adultes CD qui ont reçu une seule FMT dans le l'intestin grêle a démontré une amélioration clinique de 86,7 % au cours du premier mois après la greffe, qui s'est maintenue chez 66,7 % des patients jusqu'à 6 mois 6. Une méta-analyse récente sur la FMT en tant que traitement primaire ou complémentaire des MII dans des études de cohorte a montré une rémission clinique chez 22 % et 60,5 % des patients atteints de CU et de MC, respectivement. Il s'est avéré qu'il s'agissait d'une procédure sûre dans les deux conditions. Les auteurs ont également émis l'hypothèse que les enfants atteints de MICI pourraient mieux répondre à la FMT que les patients adultes 7.

Les données sur la FMT dans la CU ont ainsi démontré de meilleurs résultats lorsque plusieurs lavements sont utilisés pour l'induction. Jusqu'à présent, les résultats des études ouvertes sur la maladie de Crohn semblent également prometteurs. Cependant, il existe encore des lacunes dans les connaissances et la compréhension de la sécurité, des résultats et de la voie préférée de la FMT pour l'induction de la rémission dans la maladie de Crohn. De plus, le rôle ou la fréquence du traitement d'entretien avec des lavements de rétention n'a pas été étudié.

Dans cet essai randomisé proposé, les chercheurs effectueront une induction en ouvert avec transplantation fécale sur les sujets atteints de maladie de Crohn médicalement réfractaire légère à modérément active mais Clostridium Difficile CDI négatif et autrement non compliquée. Les sujets qui répondent aux critères d'inclusion recevront la FMT initiale dans le côlon droit tout en subissant une coloscopie médicalement indiquée. Cela sera suivi de 2 lavements de rétention à 1 et 2 semaines plus 3 jours après la coloscopie tant qu'ils sont capables de tolérer ce traitement. Tous les sujets seront ensuite évalués à 6 semaines pour la réponse à la FMT qui sera définie par une baisse du PCDAI de 12,5 points. Les répondeurs seront randomisés pour des lavements de rétention d'entretien fécaux contre placebo à des intervalles d'un mois pendant 3 mois. Les sujets seront suivis pendant 6 mois à partir de la coloscopie initiale pour évaluer les résultats et la réponse à moyen terme.

Objectif principal:

-Déterminer l'innocuité de la greffe fécale par coloscopie et lavements de rétention pour l'induction suivie de lavements fécaux de rétention d'entretien par rapport aux lavements placebo chez les enfants et les jeunes adultes atteints de la maladie de Crohn active légère à modérée non compliquée.

Objectifs secondaires :

• Évaluer l'efficacité de ce régime d'induction suivi de greffes fécales d'entretien ou de placebo chez les répondeurs. L'efficacité sera évaluée par une évaluation clinique et la calprotectine fécale qui est un biomarqueur non invasif.
• Corréler les résultats du microbiome de base du sujet avec la probabilité de réponse au traitement d'induction FMT.
• Suivez les changements chronologiques du microbiome après la greffe et corrélez avec la réponse à l'aide d'une évaluation clinique et de la calprotectine dans les deux groupes.

Tous les sujets tiendront un journal des événements indésirables et seront évalués 1 semaine après chaque greffe, soit par téléphone, soit à la clinique. Ils auront accès aux prestataires médicaux 24 heures sur 24, y compris les week-ends. Ils seront également évalués en clinique avant chaque greffe et 6 mois après la coloscopie. Analyses sanguines pour la numération globulaire CBC avec Diff, vitesse de sédimentation des érythrocytes ESR, protéine C réactive CRP, tests de la fonction hépatique LFT Si cliniquement indiqué et la calprotectine fécale sera évaluée au départ, ainsi qu'à 1,5 et 6 mois (+/- 2 semaines) après coloscopie initiale pour FMT. La collecte des selles pour l'analyse du microbiome sera effectuée au départ, puis à 1,5, 3,5 et 6 mois (+/- 2 semaines) après la coloscopie initiale.

Trente sujets âgés de 2 à 25 ans au moment du consentement seront inscrits à l'essai sur une période de 24 mois. Les sujets atteints de la maladie de Crohn légère à modérée définis comme ayant un indice d'activité de la maladie de Crohn pédiatrique PCDAI de 10 à 37,5 malgré un traitement médical standard stable pendant au moins 4 semaines et subissant une coloscopie médicalement indiquée seront éligibles pour le dépistage. Tous les sujets inscrits recevront une FMT par coloscopie dans le côlon droit ainsi que des biopsies de routine. Des biopsies supplémentaires seront prélevées de l'iléon terminal et du rectum pour l'analyse du microbiome et également stockées pour de futures études. L'analyse du microbiote sera effectuée sur le donneur au moment de la collecte des selles par Open-Biome et l'échantillon de selles du receveur sera prélevé dans les 7 (+/- 3 jours) jours avant la transplantation de microbiote fécal prévue. Ils seront suivis pour les événements indésirables pendant toute la durée de l'étude. La réponse clinique sera définie comme une baisse du PCDAI de 12,5 points. La réponse clinique et les modifications du microbiome fécal seront évaluées à 1,5, 2,5, 3,5 et 6 mois (+/- 2 semaines) pendant toute la durée de l'étude. Les sujets évalués comme répondeurs à 1,5 mois seront randomisés pour recevoir des lavements fécaux de rétention d'entretien mensuels ou un placebo pendant 3 mois consécutifs. Les sujets inscrits auront une analyse sanguine CBC avec diff, ESR, CRP, LFT et évaluation de la calprotectine fécale au départ, 1,5 et 6 mois (+/- 2 semaines). Les chercheurs utiliseront le laboratoire Open-Biome comme banque de selles fécales pour fournir à la fois un placebo et une suspension fécale pour la greffe. Les chercheurs estiment qu'ils dépisteront jusqu'à 100 patients atteints de la maladie de Crohn sur une période de 2 ans, afin d'atteindre notre objectif de 30 participants au total à l'étude. Les sujets qui ne s'améliorent pas à 1,5 mois après l'évaluation de la greffe ou qui nécessitent une intervention rapide à tout moment au cours de cette étude se verront proposer une escalade du traitement médical. Tous les sujets seront évalués cliniquement à 1,5, 2,5, 3,5, 4,5 et 6 mois (+/- 2 semaines) après la coloscopie. Un lavement de rétention de secours sera autorisé pendant l'étude si un sujet qui répondait auparavant développe une poussée.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que la greffe fécale sera une thérapie sûre chez les patients atteints de la maladie de Crohn légère à modérée non compliquée. Environ 60 pour cent des sujets sont susceptibles de répondre à 1,5 mois d'évaluation. Les sujets recevant des greffes fécales d'entretien auront une durée de rémission plus longue que ceux qui ne reçoivent que le traitement d'induction.