Studio randomizzato che confronta il trapianto di microbiota fecale singolo rispetto a quello di mantenimento per la malattia di Crohn refrattaria nei bambini

NCT02108821 Descrizione dettagliata: Il microbioma intestinale svolge un ruolo chiave nell'immunologia e nella funzione intestinale. Un disturbo nella diversità della composizione batterica intestinale potrebbe essere collegato a diverse malattie immuno-mediate tra cui le malattie infiammatorie intestinali IBD. L'IBD può essere classificata in malattia di Crohn CD, colite ulcerosa UC e colite indeterminata IC, queste malattie si verificano a causa di una reazione immunitaria aberrante ai batteri intestinali residenti. La CD può interessare l'intero intestino in modo transmurale, mentre la CU coinvolge principalmente lo strato mucoso del colon. Le opzioni di trattamento spesso si sovrappongono in entrambe le condizioni. È stato anche dimostrato che sia l'infezione ricorrente da Clostridium difficile RCDI che l'IBD sono associate alla disbiosi intestinale. Il processo di trapianto di microbiota fecale FMT, in cui la comunità microbica fecale di un individuo sano viene trasferita in un ricevente, è stato stabilito come una terapia efficace per RCDI.

Il ruolo dell'FMT nel trattamento delle IBD non è ancora ben definito. Dati recenti su FMT in UC hanno mostrato risultati promettenti. Tre dei quattro studi randomizzati in doppio cieco hanno dimostrato la superiorità di FMT rispetto al placebo. Il primo studio randomizzato è stato condotto da Moayyedi et al. in cui sei clisteri settimanali con placebo fecale o acqua hanno dimostrato un tasso di remissione rispettivamente del 24% rispetto al 5% nel gruppo fecale e placebo, che è risultato essere statisticamente significativo 1. Allo stesso modo FMT è risultato essere superiore al placebo nel raggiungere la remissione clinica alla settimana 8 FMT al 2% vs. placebo all'8% di Paramsothy et. al che ha somministrato clisteri fecali o placebo 5 giorni a settimana per 8 settimane 2. Costello et. tutti hanno utilizzato la sospensione fecale multidonatore rispetto al placebo con feci autologhe tramite colonscopia seguita da 2 clisteri di ritenzione entro il giorno 7. Hanno osservato un tasso di remissione significativamente superiore del 32% rispetto al 9% rispettivamente con clisteri fecali e placebo 3. Rossen et. tutti hanno riportato i risultati di FMT nella CU dove hanno utilizzato due infusioni nasoduodenali, a distanza di 3 settimane senza alcun beneficio significativo nel gruppo che ha ricevuto infusioni fecali rispetto al placebo 4. Non sono stati pubblicati studi randomizzati per CD. Uno studio in aperto sulla celiachia pediatrica condotto da Suskind et al ha mostrato risultati promettenti con una risposta in 7 bambini su 9 con un singolo trapianto fecale somministrato mediante sondino nasogastrico 5. Un altro studio in aperto su 30 pazienti adulti con celiachia che hanno ricevuto una singola FMT nel l'intestino tenue ha dimostrato un miglioramento clinico dell'86,7% nel primo mese dopo il trapianto, mantenuto nel 66,7% dei pazienti fino a 6 mesi 6. Una recente meta-analisi sull'FMT come terapia primaria o aggiuntiva per l'IBD negli studi di coorte ha mostrato una remissione clinica rispettivamente nel 22% e nel 60,5% dei pazienti con CU e CD. È risultato essere una procedura sicura in entrambe le condizioni. Gli autori hanno anche ipotizzato che i bambini con IBD potrebbero rispondere meglio alla FMT rispetto ai pazienti adulti 7.

I dati sull'FMT nella CU hanno quindi dimostrato risultati migliori quando vengono utilizzati più clisteri per l'induzione. Finora anche i risultati degli studi in aperto sulla malattia di Crohn sembrano promettenti. Tuttavia, vi è ancora una lacuna nella conoscenza e nella comprensione della sicurezza, dell'esito e della via preferita dell'FMT per l'induzione della remissione nella malattia di Crohn. Inoltre, il ruolo o la frequenza della terapia di mantenimento con clisteri di ritenzione non è stato studiato.

In questo studio randomizzato proposto, i ricercatori eseguiranno un'induzione in aperto con trapianto fecale sui soggetti con malattia di Crohn refrattaria dal punto di vista medico da lieve a moderatamente attiva ma Clostridium Difficile CDI negativo e altrimenti non complicata. I soggetti che soddisfano i criteri di inclusione riceveranno l'FMT iniziale nel colon destro durante una colonscopia indicata dal punto di vista medico. Questo sarà seguito da 2 clisteri di ritenzione a 1 e 2 settimane più 3 giorni dopo la colonscopia, purché siano in grado di tollerare questo trattamento. Tutti i soggetti saranno quindi valutati a 6 settimane per la risposta all'FMT che sarà definita da un calo del PCDAI di 12,5 punti. I responder saranno randomizzati a clisteri di ritenzione fecale rispetto al placebo a intervalli di 1 mese per 3 mesi. I soggetti saranno seguiti per 6 mesi dalla colonscopia iniziale per valutare l'esito e la risposta a medio termine.

Obbiettivo primario:

- Determinare la sicurezza del trapianto fecale mediante colonscopia e clisteri di ritenzione per l'induzione seguita da clisteri di ritenzione fecale vs. placebo in bambini e giovani adulti con malattia di Crohn lieve-moderatamente attiva non complicata.

Obiettivi secondari:

• Valutare l'efficacia di questo regime di induzione seguito da trapianti fecali di mantenimento o placebo nei responder. L'efficacia sarà valutata mediante valutazione clinica e calprotectina fecale che è un biomarcatore non invasivo.
• Correlare i risultati del microbioma basale del soggetto con la probabilità di risposta alla terapia di induzione FMT.
• Seguire gli spostamenti cronologici del microbioma dopo il trapianto e correlarli con la risposta utilizzando la valutazione clinica e della calprotectina nei due gruppi.

Tutti i soggetti manterranno un diario degli eventi avversi e saranno valutati 1 settimana dopo ogni trapianto al telefono o in clinica. Avranno accesso agli operatori sanitari per 24 ore al giorno compresi i fine settimana. Saranno inoltre valutati in clinica prima di ogni procedura di trapianto ea 6 mesi dopo la colonscopia. Analisi del sangue per conta ematica CBC con Diff, velocità di eritrosedimentazione ESR, proteina C reattiva CRP, test di funzionalità epatica LFT Se clinicamente indicato e la calprotectina fecale sarà valutata al basale, nonché a 1,5 e 6 mesi (+/- 2 settimane) dopo colonscopia iniziale per FMT. La raccolta delle feci per l'analisi del microbioma verrà eseguita al basale e successivamente a 1,5, 3,5 e 6 mesi (+/- 2 settimane) dopo la colonscopia iniziale.

Trenta soggetti di età compresa tra 2 e 25 anni al momento del consenso saranno arruolati nello studio per un periodo di 24 mesi. Saranno idonei per lo screening i soggetti con malattia di Crohn lieve-moderata definita come avente indice di attività della malattia di Crohn pediatrica PCDAI di 10-37,5 nonostante la terapia medica standard che sia rimasta stabile per almeno 4 settimane e siano sottoposti a colonscopia indicata dal punto di vista medico. Tutti i soggetti arruolati riceveranno FMT tramite colonscopia nel colon destro insieme a biopsie di routine. Ulteriori biopsie saranno raccolte dall'ileo terminale e dal retto per l'analisi del microbioma e anche conservate per studi futuri. L'analisi del microbiota verrà eseguita sul donatore al momento della raccolta delle feci mediante Open-Biome e campione di feci del ricevente raccolto entro 7 (+/- 3 giorni) giorni prima del trapianto programmato di microbiota fecale. Saranno seguiti per eventi avversi per tutta la durata dello studio. La risposta clinica sarà definita come un calo del PCDAI di 12,5 punti. La risposta clinica e i cambiamenti del microbioma fecale saranno valutati a 1,5, 2,5, 3,5 e 6 mesi (+/- 2 settimane) per tutta la durata dello studio. I soggetti valutati come responder a 1,5 mesi saranno randomizzati per ricevere clisteri mensili di ritenzione fecale o placebo per 3 mesi consecutivi. I soggetti arruolati verranno sottoposti a analisi del sangue CBC con diff, ESR, CRP, LFT e valutazione della calprotectina fecale al basale, 1,5 e 6 mesi (+/- 2 settimane). Gli investigatori utilizzeranno il laboratorio Open-Biome come banca delle feci fecali per fornire sia il placebo che la sospensione fecale per il trapianto. Gli investigatori stimano che esamineranno fino a 100 pazienti con CD della malattia di Crohn nell'arco di 2 anni, per raggiungere il nostro obiettivo di 30 partecipanti totali allo studio. Ai soggetti che non migliorano a 1,5 mesi dopo la valutazione post-trapianto o che richiedono un intervento tempestivo in qualsiasi momento durante questo studio verrà offerta un'escalation della terapia medica. Tutti i soggetti saranno valutati clinicamente a 1,5, 2,5, 3,5, 4,5 e 6 mesi (+/- 2 settimane) dopo la colonscopia. Un clistere di ritenzione di salvataggio sarà consentito durante lo studio se un soggetto che ha risposto in precedenza sviluppa una riacutizzazione.

I ricercatori ipotizzano che il trapianto fecale sarà una terapia sicura nei pazienti con malattia di Crohn lieve-moderata non complicata. È probabile che circa il 60% dei soggetti risponda alla valutazione a 1,5 mesi. I soggetti che ricevono trapianti fecali di mantenimento avranno una durata di remissione più lunga rispetto a quelli che ricevono solo il trattamento di induzione.