Randomizovaná studie srovnávající jednorázovou a udržovací transplantaci fekální mikrobioty pro refrakterní Crohnovu chorobu u dětí

NCT02108821 Podrobný popis: Střevní mikrobiom hraje klíčovou roli ve střevní imunologii a funkci. Porucha v diverzitě střevního bakteriálního složení by mohla být spojena s několika imunitně zprostředkovanými onemocněními, včetně zánětlivých střevních onemocnění IBD. IBD lze rozdělit na Crohnovu chorobu CD, ulcerózní kolitidu UC a neurčitou kolitidu IC, tato onemocnění vznikají z aberantní imunitní reakce na rezidentní střevní bakterie. CD může postihnout celé střevo transmurálním způsobem, zatímco UC zahrnuje primárně slizniční vrstvu tlustého střeva. Možnosti léčby se u obou stavů často překrývají. Bylo také prokázáno, že jak rekurentní infekce Clostridium difficile RCDI, tak IBD jsou spojeny se střevní dysbiózou. Proces transplantace fekální mikrobioty FMT, kdy je fekální mikrobiální komunita ze zdravého jedince přenesena do příjemce, byl zaveden jako účinná terapie RCDI.

Role FMT v léčbě IBD stále není dobře stanovena. Nedávné údaje o FMT v UC ukázaly slibné výsledky. Tři ze čtyř dvojitě zaslepených randomizovaných studií prokázaly nadřazenost FMT ve srovnání s placebem. První randomizovanou studii provedli Moayyedi et al. ve kterých šest týdenních fekálních nebo vodních placebo klystýrů prokázalo míru remise u 24 procent vs. 5 procent ve fekální a placebové skupině, v daném pořadí, což bylo shledáno jako statisticky významné 1. Podobně bylo zjištěno, že FMT je lepší než placebo v dosažení klinické remise v týdnu 8 2% FMT vs. 8% placebo od Paramsothy et. al, kteří podávali fekální nebo placebo klystýry 5 dní v týdnu po dobu 8 týdnů 2. Costello et. al použil fekální suspenzi od více dárců ve srovnání s placebem autologní stolici pomocí kolonoskopie, po které následovaly 2 retenční klystýry do 7. dne. Pozorovali signifikantně lepší míru remise 32 procent vs. 9 procent u fekálních a placebových klystýrů 3. Rossen et. al uvedli výsledky FMT u UC, kde použili dvě nasoduodenální infuze s odstupem 3 týdnů bez významného přínosu ve skupině, která dostávala fekální infuze ve srovnání s placebem 4. Pro CD nebyly publikovány žádné randomizované studie. Otevřená studie o pediatrické CD od Suskind et al ukázala slibné výsledky s odpovědí u 7 z 9 dětí s jedinou fekální transplantací provedenou nasogastrickou sondou 5. Další otevřená studie s 30 dospělými pacienty s CD, kteří dostali jednu FMT do tenké střevo prokázalo 86,7% klinické zlepšení v prvním měsíci po transplantaci, které přetrvalo u 66,7% pacientů do 6 měsíců 6. Nedávná metaanalýza FMT jako primární nebo doplňkové terapie IBD v kohortových studiích ukázala klinickou remisi u 22 procent pacientů s UC a 60,5 procenta pacientů s CD. Bylo zjištěno, že je to bezpečný postup v obou podmínkách. Autoři také spekulovali, že děti s IBD mohou lépe reagovat na FMT ve srovnání s dospělými pacienty 7.

Údaje o FMT u UC tak prokázaly lepší výsledky, když se k indukci použije více klystýrů. Dosavadní výsledky otevřených studií Crohnovy choroby také vypadají slibně. Stále však existuje mezera ve znalostech a porozumění o bezpečnosti, výsledku a preferované cestě FMT pro navození remise u Crohnovy choroby. Kromě toho nebyla studována úloha nebo frekvence udržovací terapie retenčními klystýry.

V této navrhované randomizované studii provedou výzkumníci otevřenou indukci s fekální transplantací u subjektů s lékařsky refrakterní mírnou až středně aktivní, ale Clostridium Difficile CDI negativní a jinak nekomplikovanou Crohnovou chorobou. Subjekty, které splňují kritéria pro zařazení, obdrží počáteční FMT do pravého tlustého střeva, zatímco podstoupí lékařsky indikovanou kolonoskopii. Poté budou následovat 2 retenční klystýry 1 a 2 týdny plus 3 dny po kolonoskopii, pokud jsou schopni tuto léčbu tolerovat. Všechny subjekty budou poté po 6 týdnech hodnoceny na odpověď na FMT, která bude definována poklesem PCDAI o 12,5 bodu. Respondenti budou randomizováni do fekálních vs. placeba udržovacích retenčních klystýrů v 1měsíčních intervalech po dobu 3 měsíců. Subjekty budou sledovány po dobu 6 měsíců od počáteční kolonoskopie, aby se vyhodnotil střednědobý výsledek a odpověď.

Primární cíl:

-Zjistit bezpečnost fekální transplantace pomocí kolonoskopie a retenčních klystýrů pro indukci následovanou udržovací retenční fekální vs. placebem u dětí a mladých dospělých s nekomplikovanou mírnou až středně aktivní Crohnovou chorobou.

Sekundární cíle:

• Zhodnoťte účinnost tohoto indukčního režimu následovaného udržovací fekální nebo placebem transplantací u respondérů. Účinnost bude hodnocena klinickým hodnocením a fekálním kalprotektinem, který je neinvazivním biomarkerem.
• Korelujte základní mikrobiomové nálezy subjektu s pravděpodobností odpovědi na indukční terapii FMT.
• Sledujte chronologické posuny mikrobiomu po transplantaci a korelujte s odpovědí pomocí klinického hodnocení a stanovení kalprotektinu ve dvou skupinách.

Všichni jedinci si budou vést deník nežádoucích příhod a budou hodnoceni 1 týden po každé transplantaci buď telefonicky nebo na klinice. Budou mít přístup k poskytovatelům zdravotní péče 24 hodin denně včetně víkendů. Budou také vyšetřeni na klinice před každým transplantačním postupem a 6 měsíců po kolonoskopii. Krevní obraz pro krevní obraz CBC s Diff, rychlost sedimentace erytrocytů ESR, C reaktivní protein CRP, jaterní funkční testy LFT Pokud je klinicky indikováno a fekální kalprotektin bude posouzen na začátku studie, stejně jako po 1,5 a 6 měsících (+/- 2 týdny) po úvodní kolonoskopii pro FMT. Odběr stolice pro analýzu mikrobiomu bude proveden na začátku a následně za 1,5, 3,5 a 6 měsíců (+/- 2 týdny) po úvodní kolonoskopii.

Třicet subjektů, kterým je v době udělení souhlasu 2-25 let, bude zařazeno do studie po dobu 24 měsíců. Subjekty s mírnou až středně těžkou Crohnovou chorobou definovanou jako mající index aktivity dětské Crohnovy choroby PCDAI 10-37,5 navzdory standardní lékařské terapii, která je stabilní po dobu alespoň 4 týdnů a podstupují lékařsky indikovanou kolonoskopii, budou způsobilí pro screening. Všichni zapsaní jedinci dostanou FMT pomocí kolonoskopie do pravého tlustého střeva spolu s rutinními biopsiemi. Další biopsie budou odebrány z terminálního ilea a rekta pro analýzu mikrobiomu a také uloženy pro budoucí studie. Analýza mikrobioty bude provedena u dárce v době odběru stolice pomocí Open-Biom a vzorek stolice příjemce odebraný během 7 (+/- 3 dnů) dnů před plánovanou transplantací fekální mikroflóry. Po celou dobu trvání studie budou sledováni z hlediska nežádoucích účinků. Klinická odpověď bude definována jako pokles PCDAI o 12,5 bodu. Klinická odpověď a změny fekálního mikrobiomu budou hodnoceny po 1,5, 2,5, 3,5 a 6 měsících (+/- 2 týdny) během trvání studie. Subjekty hodnocené jako respondér po 1,5 měsíci budou randomizovány tak, aby dostávaly měsíční udržovací fekální nebo placebo klystýry po dobu 3 po sobě jdoucích měsíců. Zařazení jedinci budou mít krevní obraz CBC s hodnocením diff, ESR, CRP, LFT a fekálního kalprotektinu na začátku, 1,5 a 6 měsíců (+/- 2 týdny). Vyšetřovatelé využijí laboratoř Open-Biome jako banku fekálních stolic k dodání placeba i fekální suspenze pro transplantaci. Vyšetřovatelé odhadují, že provedou screening až 100 pacientů s CD Crohnovou chorobou během 2 let, aby dosáhli našeho cíle 30 účastníků studie. Subjektům, u kterých nedojde ke zlepšení 1,5 měsíce po hodnocení transplantace nebo vyžadují okamžitý zásah kdykoli během této studie, bude nabídnuta eskalace lékařské terapie. Všichni jedinci budou klinicky hodnoceni 1,5, 2,5, 3,5, 4,5 a 6 měsíců (+/- 2 týdny) po kolonoskopii. Během studie bude povolen záchranný retenční klystýr, pokud se u subjektu, který dříve reagoval, objeví vzplanutí.

Vyšetřovatelé předpokládají, že fekální transplantace bude bezpečnou terapií u pacientů s nekomplikovanou mírnou až středně závažnou Crohnovou chorobou. Přibližně 60 procent subjektů pravděpodobně odpoví při hodnocení za 1,5 měsíce. Subjekty, které dostávají udržovací fekální transplantaci, budou mít delší trvání remise ve srovnání s těmi, kteří dostanou pouze indukční léčbu.