Randomiserad studie som jämför singel- och underhållstransplantation av fekal mikrobiota för refraktär Crohns sjukdom hos barn

NCT02108821 Detaljerad beskrivning: Tarmmikrobiom spelar en nyckelroll i tarmens immunologi och funktion. En störning i mångfalden av tarmbakteriesammansättningen kan kopplas till flera immunmedierade sjukdomar inklusive inflammatoriska tarmsjukdomar IBD. IBD kan klassificeras i Crohns sjukdom CD, Ulcerös kolit UC och obestämd kolit IC, dessa sjukdomar uppstår från en avvikande immunreaktion mot inhemska tarmbakterier. CD kan påverka hela tarmen på ett transmuralt sätt medan UC främst involverar slemhinnan i tjocktarmen. Behandlingsalternativen överlappar ofta vid båda tillstånden. Det har också visats att både återkommande Clostridium difficile-infektion RCDI och IBD är associerade med tarmdysbios. Processen för fekal mikrobiotatransplantation FMT, där fekal mikrobiell gemenskap från en frisk individ överförs till en mottagare, har etablerats som en effektiv terapi för RCDI.

Rollen för FMT vid behandling av IBD är fortfarande inte väl etablerad. Nya data om FMT i UC har visat lovande resultat. Tre av de fyra dubbelblinda randomiserade studierna visade överlägsenhet av FMT jämfört med placebo. Den första randomiserade studien genomfördes av Moayyedi et al. där sex veckovisa fekala eller vattenplacebolavemang visade en remissionsfrekvens hos 24 procent jämfört med 5 procent i fekal respektive placebogrupp, vilket visade sig vara statistiskt signifikant 1. På samma sätt befanns FMT vara överlägsen placebo när det gäller att uppnå klinisk remission i veckan 8 2 procent FMT vs. 8 procent placebo av Paramsothy et. alla som gav fekalt eller placebo lavemang 5 dagar i veckan i 8 veckor 2. Costello et. alla använde multidonor fekal suspension jämfört med placebo autolog avföring via koloskopi följt av 2 retentionlavemang dag 7. De observerade en signifikant överlägsen grad av remission 32 procent jämfört med 9 procent med fekalt respektive placebolavemang 3. Rossen et. alla rapporterade resultat av FMT i UC där de använde två nasoduodenala infusioner, med 3 veckors mellanrum utan någon signifikant fördel i gruppen som fick fekala infusioner jämfört med placebo 4. Det har inte gjorts några publicerade randomiserade studier för CD. En öppen studie på pediatrisk CD av Suskind et al visade lovande resultat med svar hos 7 av 9 barn med en enda fekal transplantation levererad med nasogastrisk sond 5. En annan öppen studie av 30 CD vuxna patienter som fick en enda FMT i tunntarmen uppvisade 86,7 procent klinisk förbättring under den första månaden efter transplantationen som var ihållande hos 66,7 procent av patienterna till 6 månader 6. En färsk metaanalys av FMT som primär eller tilläggsbehandling för IBD i kohortstudier visade klinisk remission hos 22 procent respektive 60,5 procent patienter med UC respektive CD. Det visade sig vara en säker procedur under båda förhållanden. Författarna spekulerade också i att barn med IBD kan svara bättre på FMT jämfört med vuxna patienter 7.

Data om FMT i UC har således visat bättre resultat när flera lavemang används för induktion. Hittills ser också resultat från öppna studier på Crohns sjukdom lovande ut. Det finns dock fortfarande en lucka i kunskap och förståelse om säkerheten, resultatet och den föredragna vägen för FMT för induktion av remission vid Crohns sjukdom. Dessutom har inte rollen eller frekvensen av underhållsbehandling med retentionlavemang studerats.

I denna föreslagna randomiserade studie kommer utredarna att utföra en öppen induktion med fekal transplantation på patienter med medicinskt refraktär mild till måttligt aktiv men Clostridium Difficile CDI-negativ och annars okomplicerad Crohns sjukdom. Försökspersoner som uppfyller inklusionskriterierna kommer att få den initiala FMT till höger kolon medan de genomgår en medicinskt indicerad koloskopi. Detta kommer att följas av 2 retentionlavemang vid 1 och 2 veckor plus 3 dagar efter koloskopi så länge de kan tolerera denna behandling. Alla försökspersoner kommer sedan att bedömas efter 6 veckor för svar på FMT som kommer att definieras av en minskning av PCDAI med 12,5 poäng. De som svarar kommer att randomiseras till fekala kontra placebo underhållsretentionlavemang med 1-månaders intervaller i 3 månader. Försökspersonerna kommer att följas i 6 månader från den första koloskopin för att bedöma resultat och svar på medellång sikt.

Primärt mål:

-Att fastställa säkerheten för fekal transplantation genom koloskopi och retentionlavemang för induktion följt av underhållsbevarande fekala kontra placebolavemang hos barn och unga vuxna med okomplicerad mild till måttligt aktiv Crohns sjukdom.

Sekundära mål:

• Bedöm effekten av denna induktionsregim följt av underhållstransplantationer av fekal eller placebo hos patienter som svarar. Effekten kommer att bedömas genom klinisk utvärdering och fekalt kalprotektin som är en icke-invasiv biomarkör.
• Korrelera försökspersonens baslinjefynd av mikrobiom med sannolikhet för svar på FMT-induktionsterapi.
• Följ de kronologiska mikrobiomskiftena efter transplantation och korrelera med respons med hjälp av klinisk och kalprotektinbedömning i de två grupperna.

Alla försökspersoner kommer att föra en biverkningsdagbok och kommer att bedömas 1 vecka efter varje transplantation antingen på telefon eller på kliniken. De kommer att ha tillgång till medicinska leverantörer 24 timmar om dygnet inklusive helger. De kommer också att bedömas på kliniken före varje transplantationsförfarande och 6 månader efter koloskopi. Blodarbete för blodvärden CBC med Diff, erytrocytsedimentationshastighet ESR, C-reaktivt protein CRP, leverfunktionstester LFTs om kliniskt indicerat och fekalt kalprotektin kommer att bedömas vid baslinjen, såväl som efter 1,5 och 6 månader (+/- 2 veckor) efter initial koloskopi för FMT. Uppsamling av avföring för mikrobiomanalys kommer att utföras vid baslinjen och därefter 1,5, 3,5 och 6 månader (+/- 2 veckor) efter initial koloskopi.

Trettio försökspersoner som är 2-25 år gamla vid tidpunkten för samtycke kommer att registreras i prövningen under en period av 24 månader. Patienter med mild till måttlig Crohns sjukdom definierad som att ha pediatriskt Crohns sjukdomsaktivitetsindex PCDAI på 10-37,5 trots medicinsk standardbehandling som har varit stabil i minst 4 veckor och som genomgår en medicinskt indicerad koloskopi kommer att vara kvalificerade för screening. Alla inskrivna försökspersoner kommer att få FMT via koloskopi till höger kolon tillsammans med rutinbiopsier. Ytterligare biopsier kommer att samlas in från terminal ileum och rektum för mikrobiomanalys och även lagras för framtida studier. Mikrobiotaanalys kommer att utföras på givaren vid tidpunkten för avföringsuppsamling av Open-Biome och mottagarens avföringsprov samlat inom 7 (+/- 3 dagar) dagar före den planerade fekala mikrobiotatransplantationen. De kommer att följas för biverkningar under hela studiens varaktighet. Det kliniska svaret kommer att definieras som en minskning av PCDAI med 12,5 poäng. Det kliniska svaret och förändringar i fekal mikrobiom kommer att bedömas efter 1,5, 2,5, 3,5 och 6 månader (+/- 2 veckor) under hela studiens varaktighet. Försökspersonerna som bedöms som responders efter 1,5 månad kommer att randomiseras för att få månatliga underhållsretention av fekal eller placebo lavemang under 3 månader i följd. De inskrivna försökspersonerna kommer att ha blodprov CBC med diff, ESR, CRP, LFT och fekal calprotectin utvärdering vid baslinjen, 1,5 och 6 månader (+/- 2 veckor). Utredarna kommer att använda Open-Biome-laboratoriet som fekal avföringsbank för att tillhandahålla både placebo och fekal suspension för transplantation. Utredarna uppskattar att de kommer att screena upp till 100 patienter med Crohns CD under 2 år för att nå vårt mål på totalt 30 deltagare i studien. Försökspersoner som inte förbättras 1,5 månad efter transplantationsbedömning eller som behöver omedelbart ingripande när som helst under denna studie kommer att erbjudas upptrappning av medicinsk terapi. Alla försökspersoner kommer att bedömas kliniskt 1,5, 2,5, 3,5, 4,5 och 6 månader (+/- 2 veckor) efter koloskopi. Ett räddningsretentionlavemang kommer att tillåtas under studien om en försöksperson som tidigare svarat utvecklar en bloss.

Utredarna antar att fekal transplantation kommer att vara en säker terapi hos okomplicerade patienter med mild till måttlig Crohns sjukdom. Cirka 60 procent av försökspersonerna kommer sannolikt att svara efter 1,5 månaders bedömning. Försökspersoner som får underhållstransplantationer av avföring kommer att ha en längre varaktighet av remission jämfört med de som endast får induktionsbehandling.