Ensaio randomizado comparando transplante de microbiota fecal simples versus de manutenção para doença de Crohn refratária em crianças

NCT02108821 Descrição Detalhada: O microbioma intestinal desempenha um papel fundamental na função e imunologia intestinal. Uma perturbação na diversidade da composição bacteriana intestinal pode estar ligada a várias doenças imunomediadas, incluindo doenças inflamatórias intestinais IBD. A DII pode ser classificada em Doença de Crohn CD, Colite Ulcerosa UC e colite indeterminada IC, essas doenças ocorrem a partir de uma reação imune aberrante a bactérias intestinais residentes. A DC pode afetar todo o intestino de maneira transmural, enquanto a UC envolve principalmente a camada mucosa do cólon. As opções de tratamento geralmente se sobrepõem em ambas as condições. Também foi demonstrado que tanto a infecção recorrente por Clostridium difficile RCDI quanto a DII estão associadas à disbiose intestinal. O processo de transplante de microbiota fecal FMT, onde a comunidade microbiana fecal de um indivíduo saudável é transferida para um receptor, foi estabelecido como uma terapia eficaz para RCDI.

O papel do FMT no tratamento da DII ainda não está bem estabelecido. Dados recentes sobre FMT na UC têm mostrado resultados promissores. Três dos quatro ensaios randomizados duplo-cegos demonstraram superioridade do FMT em comparação com o placebo. O primeiro estudo randomizado foi conduzido por Moayyedi et al. em que seis enemas placebo fecais ou aquáticos semanais demonstraram uma taxa de remissão de 24 por cento versus 5 por cento no grupo fecal e placebo, respectivamente, o que foi considerado estatisticamente significativo 1. Da mesma forma, o FMT foi considerado superior ao placebo na obtenção de remissão clínica na semana 8 2 por cento FMT vs. 8 por cento placebo por Paramsothy et. al que deu enemas fecais ou placebo 5 dias por semana durante 8 semanas 2. Costello et. al usou suspensão fecal de múltiplos doadores em comparação com placebo fezes autólogas via colonoscopia seguida por 2 enemas de retenção no dia 7. Eles observaram uma taxa significativamente superior de remissão de 32 por cento vs. 9 por cento com enemas fecais e placebo, respectivamente 3. Rossen et. al relataram resultados de FMT em UC onde usaram duas infusões nasoduodenais, com 3 semanas de intervalo, sem benefício significativo no grupo que recebeu infusões fecais em comparação com o placebo 4. Não houve estudos randomizados publicados para DC. Um estudo aberto sobre DC pediátrico por Suskind et al mostrou resultados promissores com resposta em 7 de 9 crianças com um único transplante fecal realizado por sonda nasogástrica 5. Outro estudo aberto de 30 pacientes adultos com DC que receberam um único FMT no intestino delgado demonstrou melhora clínica de 86,7 por cento no primeiro mês após o transplante, que foi mantida em 66,7 por cento dos pacientes até 6 meses 6. Uma meta-análise recente sobre FMT como terapia primária ou adjuvante para DII em estudos de coorte mostrou remissão clínica em 22 por cento e 60,5 por cento dos pacientes com UC e DC, respectivamente. Foi considerado um procedimento seguro em ambas as condições. Os autores também especularam que crianças com DII podem responder melhor ao FMT em comparação com pacientes adultos 7.

Os dados sobre FMT na CU demonstraram, portanto, melhores resultados quando múltiplos enemas são usados ​​para indução. Até agora, os resultados de estudos abertos sobre a doença de Crohn também parecem promissores. No entanto, ainda existe uma lacuna no conhecimento e compreensão sobre a segurança, resultado e via preferencial de FMT para indução de remissão na doença de Crohn. Além disso, o papel ou a frequência da terapia de manutenção com enemas de retenção não foi estudado.

Neste estudo randomizado proposto, os investigadores realizarão uma indução aberta com transplante fecal em indivíduos com doença de Crohn refratária leve a moderadamente ativa, mas Clostridium Difficile CDI negativo e doença de Crohn não complicada. Os indivíduos que atenderem aos critérios de inclusão receberão o FMT inicial no cólon direito durante uma colonoscopia indicada por médicos. Isso será seguido por 2 enemas de retenção em 1 e 2 semanas mais 3 dias após a colonoscopia, desde que sejam capazes de tolerar este tratamento. Todos os indivíduos serão avaliados em 6 semanas para resposta ao FMT, que será definido por uma queda no PCDAI em 12,5 pontos. Os respondedores serão randomizados para enemas de retenção de manutenção fecal versus placebo em intervalos de 1 mês por 3 meses. Os indivíduos serão acompanhados por 6 meses a partir da colonoscopia inicial para avaliar o resultado e a resposta a médio prazo.

Objetivo principal:

-Determinar a segurança do transplante fecal por colonoscopia e enemas de retenção para indução seguidos por retenção fecal de manutenção versus enemas placebo em crianças e adultos jovens com doença de Crohn ativa leve a moderada não complicada.

Objetivos secundários:

• Avalie a eficácia deste regime de indução seguido de transplantes fecais ou placebo de manutenção em respondedores. A eficácia será avaliada por avaliação clínica e calprotectina fecal que é um biomarcador não invasivo.
• Correlacione os achados basais do microbioma do indivíduo com a probabilidade de resposta à terapia de indução de FMT.
• Siga as mudanças cronológicas do microbioma após o transplante e correlacione com a resposta usando avaliação clínica e calprotectina nos dois grupos.

Todos os indivíduos manterão um diário de eventos adversos e serão avaliados 1 semana após cada transplante por telefone ou na clínica. Eles terão acesso aos provedores médicos 24 horas por dia, incluindo fins de semana. Eles também serão avaliados na clínica antes de cada procedimento de transplante e 6 meses após a colonoscopia. Exames de sangue para hemogramas CBC com Diff, taxa de sedimentação de eritrócitos ESR, proteína C reativa PCR, testes de função hepática LFTs Se clinicamente indicado e calprotectina fecal será avaliada na linha de base, bem como em 1,5 e 6 meses (+/- 2 semanas) após colonoscopia inicial para FMT. A coleta de fezes para análise do microbioma será realizada no início e posteriormente em 1,5, 3,5 e 6 meses (+/- 2 semanas) após a colonoscopia inicial.

Trinta indivíduos com 2 a 25 anos de idade no momento do consentimento serão inscritos no estudo por um período de 24 meses. Indivíduos com doença de Crohn leve a moderada definida como tendo Índice de Atividade da Doença de Crohn Pediátrica PCDAI de 10-37,5, apesar da terapia médica padrão estável por pelo menos 4 semanas e submetidos a uma colonoscopia indicada por médicos, serão elegíveis para triagem. Todos os indivíduos inscritos receberão FMT via colonoscopia no cólon direito, juntamente com biópsias de rotina. Biópsias adicionais serão coletadas do íleo terminal e reto para análise do microbioma e também armazenadas para estudos futuros. A análise da microbiota será realizada no doador no momento da coleta de fezes pelo Open-Biome e a amostra de fezes do receptor coletada dentro de 7 (+/- 3 dias) dias antes do transplante de microbiota fecal agendado. Eles serão acompanhados quanto a eventos adversos durante toda a duração do estudo. A resposta clínica será definida como uma queda no PCDAI de 12,5 pontos. A resposta clínica e as alterações do microbioma fecal serão avaliadas em 1,5, 2,5, 3,5 e 6 meses (+/- 2 semanas) ao longo da duração do estudo. Os indivíduos avaliados como respondedores em 1,5 mês serão randomizados para receber retenção fecal de manutenção mensal ou enemas de placebo por 3 meses consecutivos. Os indivíduos inscritos farão hemograma completo com avaliação diff, ESR, CRP, LFTs e calprotectina fecal na linha de base, 1,5 e 6 meses (+/- 2 semanas). Os investigadores utilizarão o laboratório Open-Biome como banco de fezes fecais para fornecer placebo e suspensão fecal para transplante. Os investigadores estimam que farão a triagem de até 100 pacientes com doença de Crohn em 2 anos, para atingir nossa meta de 30 participantes no estudo. Os indivíduos que não melhorarem na avaliação pós-transplante de 1,5 mês ou necessitarem de intervenção imediata a qualquer momento durante este estudo receberão tratamento médico escalonado. Todos os indivíduos serão avaliados clinicamente em 1,5, 2,5, 3,5, 4,5 e 6 meses (+/- 2 semanas) após a colonoscopia. Um enema de retenção de resgate será permitido durante o estudo se um indivíduo que estava respondendo anteriormente desenvolver um surto.

Os pesquisadores levantam a hipótese de que o transplante fecal será uma terapia segura em pacientes com doença de Crohn leve a moderada sem complicações. Cerca de 60 por cento dos indivíduos provavelmente responderão na avaliação de 1,5 mês. Os indivíduos que recebem transplantes fecais de manutenção terão uma duração mais longa de remissão em comparação com aqueles que recebem apenas o tratamento de indução.