Randomiseret forsøg, der sammenligner enkelt vs. vedligeholdelsesfækal mikrobiotatransplantation for refraktær Crohns sygdom hos børn

NCT02108821 Detaljeret beskrivelse: Tarmmikrobiom spiller en nøglerolle i tarmens immunologi og funktion. En forstyrrelse i mangfoldigheden af ​​tarmbakteriesammensætning kan være forbundet med flere immunmedierede sygdomme, herunder inflammatoriske tarmsygdomme IBD. IBD kan klassificeres i Crohns sygdom CD, Colitis Ulcerosa UC og ubestemt colitis IC, disse sygdomme opstår fra en afvigende immunreaktion på residente tarmbakterier. CD kan påvirke hele tarmen på en transmural måde, hvorimod UC primært involverer slimhindelaget i tyktarmen. Behandlingsmulighederne overlapper ofte i begge tilstande. Det er også blevet påvist, at både tilbagevendende Clostridium difficile-infektion RCDI og IBD er forbundet med tarmdysbiose. Processen med fækal mikrobiota transplantation FMT, hvor fækalt mikrobielt samfund fra et sundt individ overføres til en modtager, er blevet etableret som en effektiv terapi for RCDI.

FMT's rolle i behandlingen af ​​IBD er stadig ikke veletableret. Nylige data om FMT i UC har vist lovende resultater. Tre ud af de fire dobbeltblinde randomiserede forsøg viste overlegenhed af FMT sammenlignet med placebo. Det første randomiserede forsøg blev udført af Moayyedi et al. hvor seks ugentlige fækal- eller vandplacebolavementer viste en remissionsrate i henholdsvis 24 procent vs. 5 procent i fækal- og placebogruppen, som blev fundet at være statistisk signifikant 1. Tilsvarende blev FMT fundet at være overlegen i forhold til placebo med hensyn til at opnå klinisk remission i ugen 8 2 procent FMT vs. 8 procent placebo af Paramsothy et. al, der gav fækal eller placebo lavementer 5 dage om ugen i 8 uger 2. Costello et. al brugt multidonor fækal suspension sammenlignet med placebo autolog afføring via koloskopi efterfulgt af 2 retentionsklyster på dag 7. De observerede en signifikant bedre remissionsrate på 32 procent vs. 9 procent med henholdsvis fækal og placebo lavementer 3. Rossen et. alle rapporterede resultater af FMT i UC, hvor de brugte to nasoduodenale infusioner med 3 ugers mellemrum uden signifikant fordel i gruppen, der modtog fækale infusioner sammenlignet med placebo 4. Der har ikke været publicerede randomiserede forsøg for CD. Et åbent studie på pædiatrisk CD af Suskind et al. viste lovende resultater med respons hos 7 ud af 9 børn med en enkelt fækal transplantation leveret med nasogastrisk sonde 5. En anden åben undersøgelse af 30 CD voksne patienter, som modtog en enkelt FMT i tyndtarmen viste 86,7 procent klinisk forbedring i den første måned efter transplantation, som var vedvarende hos 66,7 procent patienter indtil 6 måneder 6. En nylig meta-analyse af FMT som primær eller supplerende behandling for IBD i kohortestudier viste klinisk remission hos henholdsvis 22 procent og 60,5 procent patienter med UC og CD. Det viste sig at være en sikker procedure under begge forhold. Forfatterne spekulerede også i, at børn med IBD kunne reagere bedre på FMT sammenlignet med voksne patienter 7.

Data om FMT i UC har således vist bedre resultater, når flere lavementer bruges til induktion. Indtil videre ser resultater fra åbne undersøgelser af Crohns sygdom også lovende ud. Der er dog stadig et hul i viden og forståelse om sikkerheden, resultatet og den foretrukne vej for FMT til induktion af remission ved Crohns sygdom. Derudover er rollen eller hyppigheden af ​​vedligeholdelsesbehandling med retentionsklyster ikke blevet undersøgt.

I dette foreslåede randomiserede forsøg vil efterforskerne udføre en åben-label induktion med fækal transplantation på forsøgspersoner med medicinsk refraktær mild til moderat aktiv, men Clostridium Difficile CDI negativ og ellers ukompliceret Crohns sygdom. Forsøgspersoner, der opfylder inklusionskriterierne, vil modtage den indledende FMT til højre kolon, mens de gennemgår en medicinsk indiceret koloskopi. Dette vil blive efterfulgt af 2 retentionsklyster ved 1 og 2 uger plus 3 dage efter koloskopi, så længe de er i stand til at tolerere denne behandling. Alle forsøgspersoner vil derefter blive vurderet efter 6 uger for respons på FMT, der vil blive defineret ved et fald i PCDAI med 12,5 point. Respondenterne vil blive randomiseret til fækale vs. placebo-vedligeholdelsesklyster med 1-månedlige intervaller i 3 måneder. Forsøgspersonerne vil blive fulgt i 6 måneder fra den indledende koloskopi for at vurdere udfald og respons på mellemlang sigt.

Primært mål:

-At bestemme sikkerheden af ​​fækal transplantation ved koloskopi og retentionsklyster til induktion efterfulgt af vedligeholdelsesretention fækal vs. placebo lavementer hos børn og unge voksne med ukompliceret mild-moderat aktiv Crohns sygdom.

Sekundære mål:

• Vurder effektiviteten af ​​dette induktionsregime efterfulgt af vedligeholdelsesfækale eller placebotransplantationer hos respondere. Effekten vil blive vurderet ved klinisk evaluering og fækal calprotectin, der er en ikke-invasiv biomarkør.
• Korrelér forsøgspersonens baseline mikrobiomfund med sandsynlighed for respons på FMT-induktionsterapi.
• Følg de kronologiske mikrobiomskift efter transplantation og korreler med respons ved hjælp af klinisk og calprotectinvurdering i de to grupper.

Alle forsøgspersoner fører en bivirkningsdagbog og vil blive vurderet 1 uge efter hver transplantation enten på telefon eller i klinikken. De vil have adgang til lægerne 24 timer i døgnet inklusive weekender. De vil også blive vurderet i klinikken før hver transplantationsprocedure og 6 måneder efter koloskopi. Blodarbejde for blodtal CBC med Diff, erytrocytsedimentationshastighed ESR, C reaktivt protein CRP, leverfunktionstests LFT'er, hvis klinisk indiceret, og fækal calprotectin vil blive vurderet ved baseline, samt efter 1,5 og 6 måneder (+/- 2 uger) efter indledende koloskopi for FMT. Afføringsopsamling til mikrobiomanalyse vil blive udført ved baseline og efterfølgende 1,5, 3,5 og 6 måneder (+/- 2 uger) efter indledende koloskopi.

Tredive forsøgspersoner, der er 2-25 år gamle på tidspunktet for samtykket, vil blive tilmeldt forsøget over en periode på 24 måneder. Forsøgspersoner med mild-moderat Crohns sygdom defineret som havende pædiatrisk Crohns sygdoms aktivitetsindeks PCDAI på 10-37,5 på trods af standard medicinsk behandling, der har været stabil i mindst 4 uger og gennemgår en medicinsk indiceret koloskopi, vil være berettiget til screening. Alle tilmeldte forsøgspersoner vil få FMT via koloskopi ind i højre tyktarm sammen med rutinemæssige biopsier. Yderligere biopsier vil blive indsamlet fra den terminale ileum og rektum til mikrobiomanalyse og også opbevaret til fremtidige undersøgelser. Mikrobiotaanalyse vil blive udført på donoren på tidspunktet for afføringsopsamling af Open-Biome og modtager afføringsprøve indsamlet inden for 7 (+/- 3 dage) dage før den planlagte fækal mikrobiotatransplantation. De vil blive fulgt for uønskede hændelser under hele undersøgelsens varighed. Den kliniske respons vil blive defineret som et fald i PCDAI med 12,5 point. Det kliniske respons og ændringer i fækalt mikrobiom vil blive vurderet efter 1,5, 2,5, 3,5 og 6 måneder (+/- 2 uger) under hele undersøgelsens varighed. Forsøgspersonerne, der vurderes som respondere efter 1,5 måned, vil blive randomiseret til at modtage månedlig vedligeholdelsesretention af fækal eller placebo lavementer i 3 på hinanden følgende måneder. De tilmeldte forsøgspersoner vil have blodprøve-CBC med diff, ESR, CRP, LFT'er og fækal calprotectin-evaluering ved baseline, 1,5 og 6 måneder (+/- 2 uger). Efterforskerne vil bruge Open-Biome-laboratoriet som fækal afføringsbank til at levere både placebo og fækal suspension til transplantation. Efterforskerne anslår, at de vil screene op til 100 patienter med Crohns sygdom CD over 2 år for at nå vores mål på 30 i alt studiedeltagere. Forsøgspersoner, der ikke forbedres 1,5 måned efter transplantationsvurdering eller kræver hurtig intervention på noget tidspunkt i løbet af denne undersøgelse, vil blive tilbudt optrapning af medicinsk behandling. Alle forsøgspersoner vil blive klinisk vurderet 1,5, 2,5, 3,5, 4,5 og 6 måneder (+/- 2 uger) efter koloskopi. Et redningsklyster vil være tilladt under undersøgelsen, hvis en forsøgsperson, der tidligere reagerede, udvikler en opblussen.

Efterforskerne antager, at fækal transplantation vil være en sikker terapi hos ukomplicerede mild-moderat Crohns sygdomspatienter. Omkring 60 procent af forsøgspersonerne vil sandsynligvis svare efter 1,5 måneds vurdering. Forsøgspersoner, der modtager vedligeholdelsesfækale transplantationer, vil have en længere varighed af remission sammenlignet med dem, der kun modtager induktionsbehandling.