Gerandomiseerde studie waarin enkelvoudige versus onderhoud fecale microbiota-transplantatie voor refractaire ziekte van Crohn bij kinderen wordt vergeleken

NCT02108821 Gedetailleerde beschrijving: Darmmicrobioom speelt een sleutelrol in de darmimmunologie en -functie. Een verstoring in de diversiteit van de darmbacteriesamenstelling kan in verband worden gebracht met verschillende immuungemedieerde ziekten, waaronder inflammatoire darmziekten IBD. IBD kan worden ingedeeld in de ziekte van Crohn CD, colitis ulcerosa UC en onbepaalde colitis IC, deze ziekten komen voort uit een afwijkende immuunreactie op residente darmbacteriën. CD kan de hele darm op een transmurale manier aantasten, terwijl CU voornamelijk de mucosale laag van de dikke darm betreft. De behandelingsopties overlappen elkaar vaak in beide aandoeningen. Er is ook aangetoond dat zowel recidiverende Clostridium difficile-infectie RCDI als IBD geassocieerd zijn met darmdysbiose. Het proces van fecale microbiota-transplantatie FMT, waarbij fecale microbiële gemeenschap van een gezond individu wordt overgedragen naar een ontvanger, is een effectieve therapie voor RCDI.

De rol van FMT bij de behandeling van IBD is nog steeds niet goed ingeburgerd. Recente gegevens over FMT in UC hebben veelbelovende resultaten opgeleverd. Drie van de vier dubbelblinde gerandomiseerde onderzoeken toonden superioriteit van FMT aan in vergelijking met placebo. De eerste gerandomiseerde studie werd uitgevoerd door Moayyedi et al. waarin zes wekelijkse fecale of water-placebo-klysma's een remissiepercentage vertoonden van 24 procent versus 5 procent in respectievelijk de fecale en placebogroep, wat statistisch significant bleek te zijn 1. Evenzo bleek FMT superieur te zijn aan placebo bij het bereiken van klinische remissie in week 8 2 procent FMT versus 8 procent placebo door Paramsothy et. al die gedurende 8 weken 5 dagen per week fecale of placebo-klysma's gaven 2. Costello et. al gebruikte multidonor fecale suspensie in vergelijking met placebo autologe ontlasting via colonoscopie gevolgd door 2 retentieklysma's op dag 7. Ze zagen een significant beter remissiepercentage van 32 procent versus 9 procent met respectievelijk fecale en placebo-klysma's. 3. Rossen et. al gerapporteerde resultaten van FMT in CU waar ze twee nasoduodenale infusies gebruikten, 3 weken uit elkaar zonder significant voordeel in de groep die fecale infusies ontving in vergelijking met de placebo 4. Er zijn geen gepubliceerde gerandomiseerde studies voor CD. Een open-label studie naar pediatrische coeliakie door Suskind et al toonde veelbelovende resultaten met respons bij 7 van de 9 kinderen met een enkele fecale transplantatie afgeleverd door een neussonde 5. Een andere open-label studie van 30 volwassen coeliakiepatiënten die een enkele FMT in de dunne darm vertoonde 86,7 procent klinische verbetering in de eerste maand na transplantatie die bij 66,7 procent van de patiënten tot 6 maanden aanhield 6. Een recente meta-analyse van FMT als primaire of aanvullende therapie voor IBD in cohortstudies toonde klinische remissie bij respectievelijk 22 procent en 60,5 procent van de patiënten met UC en CD. Het bleek onder beide omstandigheden een veilige procedure te zijn. De auteurs speculeerden ook dat kinderen met IBD mogelijk beter reageren op FMT dan volwassen patiënten 7.

Gegevens over FMT in CU hebben dus betere resultaten aangetoond wanneer meerdere klysma's worden gebruikt voor inductie. Tot nu toe zien de resultaten van open-label onderzoeken naar de ziekte van Crohn er ook veelbelovend uit. Er is echter nog steeds een hiaat in kennis en begrip over de veiligheid, het resultaat en de voorkeursroute van FMT voor inductie van remissie bij de ziekte van Crohn. Bovendien is de rol of frequentie van onderhoudstherapie met retentieklysma's niet onderzocht.

In deze voorgestelde gerandomiseerde studie zullen de onderzoekers een open-label inductie met fecale transplantatie uitvoeren bij proefpersonen met medisch refractaire milde tot matig actieve maar Clostridium Difficile CDI-negatieve en verder ongecompliceerde ziekte van Crohn. Proefpersonen die aan de inclusiecriteria voldoen, krijgen de initiële FMT in de rechter colon terwijl ze een medisch geïndiceerde colonoscopie ondergaan. Dit wordt gevolgd door 2 retentieklysma's op 1 en 2 weken plus 3 dagen na colonoscopie, zolang ze deze behandeling kunnen verdragen. Alle proefpersonen worden vervolgens na 6 weken beoordeeld op respons op FMT, wat wordt bepaald door een daling van de PCDAI met 12,5 punten. De responders zullen worden gerandomiseerd naar fecale vs. placebo onderhoudsretentieklysma's met tussenpozen van 1 maand gedurende 3 maanden. De proefpersonen zullen gedurende 6 maanden vanaf de eerste colonoscopie worden gevolgd om de uitkomst en respons op middellange termijn te beoordelen.

Voornaamste doel:

-Het bepalen van de veiligheid van fecale transplantatie door middel van colonoscopie en retentieklysma's voor inductie gevolgd door onderhoudsretentie fecale vs. placebo-klysma's bij kinderen en jonge volwassenen met ongecompliceerde milde tot matig actieve ziekte van Crohn.

Secundaire doelen:

• Beoordeel de werkzaamheid van dit inductieregime gevolgd door fecale onderhouds- of placebotransplantaties bij responders. De werkzaamheid zal worden beoordeeld door klinische evaluatie en fecale calprotectine, een niet-invasieve biomarker.
• Correleer de baseline microbioombevindingen van de proefpersoon met de waarschijnlijkheid van respons op FMT-inductietherapie.
• Volg de chronologische microbioomverschuivingen na transplantatie en correleer met respons met behulp van klinische en calprotectinebeoordeling in de twee groepen.

Alle proefpersonen houden een dagboek met bijwerkingen bij en worden 1 week na elke transplantatie telefonisch of in de kliniek beoordeeld. Zij hebben 24 uur per dag toegang tot de medische zorgverleners, ook in het weekend. Ze zullen ook voorafgaand aan elke transplantatieprocedure en 6 maanden na colonoscopie in de kliniek worden beoordeeld. Bloedonderzoek voor bloedtellingen CBC met Diff, bezinkingssnelheid erytrocyten ESR, C-reactief proteïne CRP, leverfunctietesten LFT's Indien klinisch geïndiceerd en fecale calprotectine zal worden beoordeeld bij baseline, evenals na 1,5 en 6 maanden (+/- 2 weken) na initiële colonoscopie voor FMT. Ontlastingsverzameling voor microbioomanalyse zal worden uitgevoerd bij baseline en vervolgens 1,5, 3,5 en 6 maanden (+/- 2 weken) na de initiële colonoscopie.

Dertig proefpersonen die op het moment van toestemming tussen de 2 en 25 jaar oud zijn, zullen gedurende een periode van 24 maanden aan het onderzoek deelnemen. Proefpersonen met milde tot matige ziekte van Crohn, gedefinieerd als pediatrische ziekte van Crohn PCDAI van 10-37,5 ondanks standaard medische therapie die gedurende ten minste 4 weken stabiel is geweest en die een medisch geïndiceerde colonoscopie ondergaan, komen in aanmerking voor screening. Alle ingeschreven proefpersonen krijgen FMT via colonoscopie in de rechter dikke darm, samen met routinematige biopsieën. Aanvullende biopsieën zullen worden verzameld uit het terminale ileum en rectum voor microbioomanalyse en ook worden opgeslagen voor toekomstige studies. Microbiota-analyse zal worden uitgevoerd op de donor op het moment dat de ontlasting wordt verzameld door Open-Biome en het ontlastingsmonster van de ontvanger wordt verzameld binnen 7 (+/- 3 dagen) dagen voorafgaand aan de geplande fecale microbiota-transplantatie. Ze zullen tijdens de duur van het onderzoek worden gevolgd op bijwerkingen. De klinische respons wordt gedefinieerd als een daling van de PCDAI met 12,5 punten. De klinische respons en veranderingen in het fecale microbioom zullen worden beoordeeld na 1,5, 2,5, 3,5 en 6 maanden (+/- 2 weken) gedurende de duur van het onderzoek. De proefpersonen die na 1,5 maand als responder werden beoordeeld, zullen gerandomiseerd worden om gedurende 3 opeenvolgende maanden maandelijks fecaal onderhoud of placebo-klysma's te ontvangen. De ingeschreven proefpersonen zullen bloedonderzoek CBC ondergaan met diff, ESR, CRP, LFT's en fecale calprotectine-evaluatie bij baseline, 1,5 en 6 maanden (+/- 2 weken). De onderzoekers zullen het Open-Biome-laboratorium gebruiken als de ontlastingsbank om zowel placebo als fecale suspensie voor transplantatie te leveren. De onderzoekers schatten dat ze gedurende 2 jaar tot 100 patiënten met de ziekte van Crohn zullen screenen om ons doel van in totaal 30 studiedeelnemers te bereiken. Proefpersonen die 1,5 maand na de transplantatiebeoordeling niet verbeteren of die op enig moment tijdens dit onderzoek onmiddellijk moeten worden ingegrepen, zullen escalatie van medische therapie worden aangeboden. Alle proefpersonen zullen 1,5, 2,5, 3,5, 4,5 en 6 maanden (+/- 2 weken) na colonoscopie klinisch worden beoordeeld. Een reddingsretentieklysma is toegestaan ​​tijdens het onderzoek als een proefpersoon die eerder reageerde een opflakkering ontwikkelt.

De onderzoekers veronderstellen dat fecale transplantatie een veilige therapie zal zijn bij patiënten met ongecompliceerde milde tot matige ziekte van Crohn. Ongeveer 60 procent van de proefpersonen zal waarschijnlijk reageren na een beoordeling van 1,5 maand. Proefpersonen die onderhoudsfecale transplantaties ondergaan, zullen een langere remissieduur hebben in vergelijking met degenen die alleen de inductiebehandeling krijgen.