Randomizowane badanie porównujące pojedynczy i podtrzymujący przeszczep mikroflory kałowej w przypadku opornej na leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci

NCT02108821 Szczegółowy opis: Mikrobiom jelitowy odgrywa kluczową rolę w immunologii i funkcjonowaniu jelit. Zakłócenie różnorodności składu bakteryjnego jelit może być powiązane z kilkoma chorobami o podłożu immunologicznym, w tym nieswoistymi zapaleniami jelit. IBD można podzielić na chorobę Leśniowskiego-Crohna CD, wrzodziejące zapalenie jelita grubego UC i nieokreślone zapalenie jelita grubego IC, choroby te wynikają z nieprawidłowej reakcji immunologicznej na rezydentne bakterie jelitowe. CD może wpływać na całe jelito w sposób przezścienny, podczas gdy UC obejmuje głównie błonę śluzową okrężnicy. Opcje leczenia często pokrywają się w obu przypadkach. Wykazano również, że zarówno nawracające zakażenie Clostridium difficile RCDI, jak i IBD są związane z dysbiozą jelit. Proces przeszczepiania mikrobiomu kałowego FMT, w którym zespół drobnoustrojów kałowych zdrowego osobnika jest przenoszony do biorcy, został uznany za skuteczną terapię RCDI.

Rola FMT w leczeniu NZJ wciąż nie jest dobrze poznana. Ostatnie dane dotyczące FMT w UC wykazały obiecujące wyniki. Trzy z czterech randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą wykazały wyższość FMT w porównaniu z placebo. Pierwsze randomizowane badanie zostało przeprowadzone przez Moayyedi i in. w którym sześć cotygodniowych wlewów placebo z kału lub wody wykazało wskaźnik remisji odpowiednio u 24 procent w porównaniu z 5 procentami w grupie kału i placebo, co zostało uznane za statystycznie istotne 8 2 procent FMT vs. 8 procent placebo przez Paramsothy et. al., który wykonywał lewatywy z kału lub placebo 5 dni w tygodniu przez 8 tygodni 2. Costello i in. wszyscy stosowali zawiesinę kału od wielu dawców w porównaniu z placebo autologicznym stolcem przez kolonoskopię, a następnie 2 lewatywy retencyjne do dnia 7. Zaobserwowali znacznie wyższy wskaźnik remisji 32% w porównaniu z 9% odpowiednio przy lewatywie kałowej i placebo 3. Rossen i in. wsp. zgłosili wyniki FMT w UC, gdzie zastosowali dwie infuzje donosowo-dwunastnicze w odstępie 3 tygodni bez znaczącej korzyści w grupie, która otrzymała infuzje kału w porównaniu z placebo 4. Nie opublikowano badań z randomizacją dotyczących CD. Otwarte badanie przeprowadzone przez Suskinda i wsp. dotyczące pediatrycznej postaci celiakii wykazało obiecujące wyniki z odpowiedzią u 7 z 9 dzieci po pojedynczym przeszczepie kału dostarczonym przez sondę nosowo-żołądkową 5. W innym otwartym badaniu z udziałem 30 dorosłych pacjentów z chorobą Alzheimera, jelita cienkiego wykazało 86,7% poprawę kliniczną w pierwszym miesiącu po przeszczepie, która utrzymywała się u 66,7% pacjentów do 6 miesięcy 6. Niedawna metaanaliza dotycząca FMT jako podstawowej lub uzupełniającej terapii IBD w badaniach kohortowych wykazała remisję kliniczną odpowiednio u 22% i 60,5% pacjentów z UC i CD. Stwierdzono, że jest to procedura bezpieczna w obu przypadkach. Autorzy spekulowali również, że dzieci z IBD mogą lepiej reagować na FMT w porównaniu z dorosłymi pacjentami 7.

Dane dotyczące FMT w UC wykazały zatem lepsze wyniki, gdy do indukcji stosuje się wiele lewatyw. Dotychczasowe wyniki otwartych badań nad chorobą Leśniowskiego-Crohna również wyglądają obiecująco. Jednak nadal istnieje luka w wiedzy i zrozumieniu bezpieczeństwa, wyniku i preferowanej drogi FMT do indukcji remisji w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Ponadto nie badano roli ani częstości leczenia podtrzymującego za pomocą wlewów retencyjnych.

W tym proponowanym randomizowanym badaniu badacze przeprowadzą indukcję metodą otwartej próby z przeszczepem kału u pacjentów z lekooporną, łagodną do średnio aktywnej, ale Clostridium Difficile CDI-ujemną i poza tym niepowikłaną chorobą Leśniowskiego-Crohna. Osoby, które spełniają kryteria włączenia, otrzymają wstępną FMT do prawej okrężnicy podczas wykonywania kolonoskopii ze wskazań medycznych. Następnie zostaną wykonane 2 lewatywy retencyjne po 1 i 2 tygodniach oraz 3 dni po kolonoskopii, o ile będą w stanie tolerować to leczenie. Wszyscy pacjenci zostaną następnie ocenieni po 6 tygodniach pod kątem odpowiedzi na FMT, która zostanie zdefiniowana jako spadek PCDAI o 12,5 punktu. Osoby reagujące na leczenie zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej podtrzymującą lewatywę z kału w porównaniu z placebo w odstępach 1-miesięcznych przez 3 miesiące. Pacjenci będą obserwowani przez 6 miesięcy od początkowej kolonoskopii, aby ocenić średnioterminowy wynik i odpowiedź.

Główny cel:

-Ocena bezpieczeństwa przeszczepu kału za pomocą kolonoskopii i lewatywy retencyjnej w celu indukcji, a następnie lewatywy retencyjnej kału w porównaniu z placebo u dzieci i młodych dorosłych z niepowikłaną łagodną lub umiarkowanie aktywną chorobą Leśniowskiego-Crohna.

Cele drugorzędne:

• Oceń skuteczność tego schematu indukcji, po którym następuje podtrzymujący przeszczep kału lub placebo u osób reagujących na leczenie. Skuteczność zostanie oceniona na podstawie oceny klinicznej i kalprotektyny w kale, która jest nieinwazyjnym biomarkerem.
• Skorelować podstawowe wyniki mikrobiomu pacjenta z prawdopodobieństwem odpowiedzi na terapię indukcyjną FMT.
• Śledź chronologiczne zmiany mikrobiomu po przeszczepie i koreluj z odpowiedzią za pomocą oceny klinicznej i kalprotektyny w obu grupach.

Wszyscy pacjenci będą prowadzić dziennik zdarzeń niepożądanych i będą oceniani 1 tydzień po każdym przeszczepie przez telefon lub w klinice. Będą mieli dostęp do dostawców usług medycznych przez 24 godziny na dobę, w tym w weekendy. Zostaną one również ocenione w klinice przed każdym zabiegiem przeszczepu i 6 miesięcy po kolonoskopii. Badanie krwi pod kątem morfologii krwi CBC z Diff, szybkość sedymentacji erytrocytów OB, białko C-reaktywne CRP, testy czynnościowe wątroby LFT, jeśli istnieją wskazania kliniczne, kalprotektyna w kale zostanie oceniona na początku badania, a także po 1,5 i 6 miesiącach (+/- 2 tygodnie) po wstępnej kolonoskopii w kierunku FMT. Pobranie kału do analizy mikrobiomu zostanie przeprowadzone na początku badania, a następnie po 1,5, 3,5 i 6 miesiącach (+/- 2 tygodnie) po wstępnej kolonoskopii.

Trzydziestu osób, które w chwili wyrażenia zgody mają od 2 do 25 lat, zostanie włączonych do badania trwającego 24 miesiące. Osoby z łagodną lub umiarkowaną chorobą Leśniowskiego-Crohna zdefiniowaną jako wskaźnik aktywności PCDAI choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci wynoszący 10-37,5 pomimo standardowej terapii medycznej, która jest stabilna przez co najmniej 4 tygodnie i którzy przechodzą wskazaną medycznie kolonoskopię, będą kwalifikować się do badań przesiewowych. Wszyscy włączeni pacjenci otrzymają FMT poprzez kolonoskopię do prawej okrężnicy wraz z rutynowymi biopsjami. Dodatkowe biopsje zostaną pobrane z końcowego odcinka jelita krętego i odbytnicy do analizy mikrobiomu, a także przechowywane do przyszłych badań. Analiza mikroflory zostanie przeprowadzona u dawcy w momencie pobrania kału przez Open-Biome, a próbka kału biorcy zostanie pobrana w ciągu 7 (+/- 3 dni) dni przed planowanym przeszczepem mikroflory kałowej. Będą oni obserwowani pod kątem zdarzeń niepożądanych przez cały czas trwania badania. Odpowiedź kliniczna zostanie zdefiniowana jako spadek PCDAI o 12,5 punktu. Odpowiedź kliniczna i zmiany mikrobiomu kału będą oceniane po 1,5, 2,5, 3,5 i 6 miesiącach (+/- 2 tygodnie) przez cały czas trwania badania. Osoby ocenione jako reagujące na leczenie po 1,5 miesiąca zostaną losowo przydzielone do comiesięcznych wlewów podtrzymujących z kału lub placebo przez 3 kolejne miesiące. Zakwalifikowani pacjenci będą mieli badanie krwi CBC z oceną różnic, OB, CRP, LFT i kalprotektyny w kale na początku badania, 1,5 i 6 miesięcy (+/- 2 tygodnie). Badacze wykorzystają laboratorium Open-Biome jako bank kału w celu dostarczenia zarówno placebo, jak i zawiesiny kału do przeszczepu. Badacze szacują, że w ciągu 2 lat przeprowadzą badania przesiewowe do 100 pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, aby osiągnąć nasz cel, jakim jest całkowita liczba uczestników badania 30. Pacjenci, u których nie nastąpi poprawa w ciągu 1,5 miesiąca po ocenie przeszczepu lub wymagają natychmiastowej interwencji w jakimkolwiek momencie tego badania, otrzymają propozycję eskalacji terapii medycznej. Wszyscy pacjenci zostaną poddani ocenie klinicznej po 1,5, 2,5, 3,5, 4,5 i 6 miesiącach (+/- 2 tygodnie) po kolonoskopii. Ratunkowa lewatywa retencyjna będzie dozwolona podczas badania, jeśli pacjent, który wcześniej reagował, rozwinie zaostrzenie.

Badacze stawiają hipotezę, że przeszczep kału będzie bezpieczną terapią u pacjentów z niepowikłaną łagodną lub umiarkowaną chorobą Leśniowskiego-Crohna. Około 60 procent badanych prawdopodobnie odpowie na ocenę po 1,5 miesiąca. Pacjenci otrzymujący podtrzymujące przeszczepy kału będą mieli dłuższy czas trwania remisji w porównaniu z tymi, którzy otrzymają tylko leczenie indukcyjne.