比较单一与维持性粪便微生物群移植治疗儿童难治性克罗恩病的随机试验

NCT02108821 详细说明：肠道微生物组在肠道免疫学和功能中起着关键作用。 肠道细菌组成多样性的紊乱可能与多种免疫介导的疾病有关，包括炎症性肠病 IBD。 IBD可分为克罗恩病CD、溃疡性结肠炎UC和不确定性结肠炎IC，这些疾病是由于对常驻肠道细菌的异常免疫反应而发生的。 CD 可以透壁方式影响整个肠道，而 UC 主要涉及结肠的粘膜层。 在这两种情况下，治疗方案通常会重叠。 还已经证明，复发性艰难梭菌感染 RCDI 和 IBD 都与肠道菌群失调有关。 粪便微生物群移植 FMT 的过程，将健康个体的粪便微生物群落转移到接受者体内，已被确定为 RCDI 的有效疗法。

FMT 在 IBD 治疗中的作用仍未确定。 UC 中 FMT 的最新数据显示出可喜的结果。 四项双盲随机试验中的三项证明了 FMT 优于安慰剂。 第一项随机试验由 Moayyedi 等人进行。其中每周 6 次粪便或水安慰剂灌肠显示缓解率分别为 24% vs. 5%，粪便组和安慰剂组分别具有统计学意义8 2% 的 FMT 对比 8% 的安慰剂，Paramsothy 等人。 每周 5 天进行粪便灌肠或安慰剂灌肠 8 周的人 2. Costello 等。 al 通过结肠镜检查使用多供体粪便悬浮液与安慰剂自体粪便进行比较，然后在第 7 天进行 2 次保留灌肠。 他们发现粪便灌肠和安慰剂灌肠的缓解率分别为 32% 和 9% 3。Rossen 等。 al 报告了 UC 中 FMT 的结果，他们使用两次鼻十二指肠输注，相隔 3 周，与安慰剂相比，接受粪便输注的组没有显着益处 4。 目前还没有针对 CD 的已发表随机试验。 Suskind 等人对儿科 CD 进行的一项开放标签研究表明，在 9 名儿童中有 7 名儿童通过鼻胃管进行了一次粪便移植，结果很有希望 5。另一项开放标签研究对 30 名 CD 成年患者进行了一次 FMT 治疗小肠在移植后第一个月表现出 86.7% 的临床改善，66.7% 的患者持续到 6 个月 6。 最近一项关于 FMT 在队列研究中作为 IBD 的主要或辅助治疗的荟萃分析显示，分别有 22% 和 60.5% 的 UC 和 CD 患者出现临床缓解。 它被发现在两种情况下都是安全的程序。 作者还推测，与成年患者相比，患有 IBD 的儿童可能对 FMT 反应更好 7。

因此，当使用多次灌肠进行诱导时，UC 中 FMT 的数据显示了更好的结果。 到目前为止，针对克罗恩病的开放标签研究的结果看起来也很有希望。 然而，对于 FMT 诱导克罗恩病缓解的安全性、结果和首选途径的知识和理解仍然存在差距。 此外，尚未研究保留灌肠维持治疗的作用或频率。

在这项拟议的随机试验中，研究人员将对患有医学难治性轻度至中度活动但艰难梭菌 CDI 阴性和其他无并发症的克罗恩病的受试者进行开放标签诱导和粪便移植。 符合纳入标准的受试者将接受初始 FMT 进入右结肠，同时接受医学指示的结肠镜检查。 然后在结肠镜检查后 1 周和 2 周加上 3 天进行 2 次保留灌肠，只要他们能够耐受这种治疗。 然后将在 6 周时评估所有受试者对 FMT 的反应，其定义为 PCDAI 下降 12.5 分。 反应者将被随机分配到粪便与安慰剂维持保留灌肠，每 1 个月间隔一次，持续 3 个月。 从初次结肠镜检查开始，将对受试者进行为期 6 个月的随访，以评估中期结果和反应。

首要目标：

-通过结肠镜检查和保留灌肠诱导粪便移植，然后在患有无并发症的轻度-中度活动性克罗恩病的儿童和年轻人中进行粪便保留维持与安慰剂灌肠，以确定粪便移植的安全性。

次要目标：

• 评估这种诱导方案的疗效，然后在反应者中进行维持性粪便或安慰剂移植。 疗效将通过临床评估和作为非侵入性生物标志物的粪便钙卫蛋白来评估。
• 将受试者的基线微生物组发现与对 FMT 诱导治疗产生反应的可能性相关联。
• 遵循移植后按时间顺序排列的微生物组变化，并使用两组中的临床和钙卫蛋白评估与反应相关联。

所有受试者都将保留不良事件日记，并在每次移植后 1 周通过电话或在诊所进行评估。 他们每天 24 小时都可以使用医疗服务，包括周末。 他们还将在每次移植手术前和结肠镜检查后 6 个月时在诊所接受评估。 血细胞计数 CBC 与 Diff、红细胞沉降率 ESR、C 反应蛋白 CRP、肝功能测试 LFTs 如果有临床指征，将在基线以及 1.5 个月和 6 个月（+/- 2 周）时评估粪便钙卫蛋白FMT 初次结肠镜检查后。 用于微生物组分析的粪便收集将在基线时进行，随后在初次结肠镜检查后 1.5、3.5 和 6 个月（+/- 2 周）进行。

同意时年龄在 2-25 岁之间的 30 名受试者将在 24 个月的时间内参加试验。 患有轻度中度克罗恩病的受试者被定义为具有 10-37.5 的小儿克罗恩病活动指数 PCDAI，尽管标准药物治疗已经稳定至少 4 周并且正在接受医学上指示的结肠镜检查，将有资格进行筛选。 所有登记的受试者都将通过结肠镜检查进入右侧结肠并进行 FMT，同时进行常规活检。 将从末端回肠和直肠收集额外的活组织检查用于微生物组分析，并储存以供未来研究使用。 在 Open-Biome 收集粪便时，将对供体进行微生物群分析，并在预定的粪便微生物群移植前 7（+/- 3 天）天内收集受体粪便样本。 在整个研究期间将跟踪他们的不良事件。 临床反应将定义为 PCDAI 下降 12.5 分。 在整个研究期间，将在 1.5、2.5、3.5 和 6 个月（+/- 2 周）评估临床反应和粪便微生物组变化。 在 1.5 个月时评估为反应者的受试者将随机接受连续 3 个月的每月维持保留粪便或安慰剂灌肠。 登记的受试者将在基线、1.5 个月和 6 个月（+/- 2 周）时进行 CBC 血液检查，包括 diff、ESR、CRP、LFT 和粪便钙卫蛋白评估。 研究人员将利用 Open-Biome 实验室作为粪便库，为移植提供安慰剂和粪便悬浮液。 研究人员估计，他们将在 2 年内筛查多达 100 名克罗恩病 CD 患者，以达到我们的研究参与者总数为 30 人的目标。 在移植后 1.5 个月的评估中没有改善或在本研究期间的任何时间需要及时干预的受试者将被提供药物治疗升级。 所有受试者将在结肠镜检查后 1.5、2.5、3.5、4.5 和 6 个月（+/- 2 周）进行临床评估。 如果先前有反应的受试者出现耀斑，则在研究期间将允许进行抢救保留灌肠。

研究人员假设，粪便移植对于无并发症的轻中度克罗恩病患者来说是一种安全的治疗方法。 大约 60% 的受试者可能会在 1.5 个月的评估中做出反应。 与仅接受诱导治疗的受试者相比，接受维持性粪便移植的受试者将有更长的缓解期。