Ensayo aleatorizado que compara el trasplante de microbiota fecal único versus de mantenimiento para la enfermedad de Crohn refractaria en niños

NCT02108821 Descripción detallada: el microbioma intestinal juega un papel clave en la función e inmunología intestinal. Una alteración en la diversidad de la composición bacteriana intestinal podría estar relacionada con varias enfermedades mediadas por el sistema inmunitario, incluidas las enfermedades inflamatorias intestinales (EII). La EII se puede clasificar en enfermedad de Crohn CD, colitis ulcerosa UC y colitis indeterminada IC, estas enfermedades se producen a partir de una reacción inmunitaria aberrante a las bacterias intestinales residentes. La EC puede afectar todo el intestino de forma transmural, mientras que la CU afecta principalmente a la capa mucosa del colon. Las opciones de tratamiento a menudo se superponen en ambas condiciones. También se ha demostrado que tanto la RCDI recurrente por Clostridium difficile como la EII se asocian con disbiosis intestinal. El proceso de trasplante de microbiota fecal FMT, donde la comunidad microbiana fecal de un individuo sano se transfiere a un receptor, se ha establecido como una terapia eficaz para RCDI.

El papel de FMT en el tratamiento de la EII aún no está bien establecido. Datos recientes sobre FMT en UC han mostrado resultados prometedores. Tres de los cuatro ensayos aleatorios doble ciego demostraron la superioridad de FMT en comparación con el placebo. El primer ensayo aleatorizado fue realizado por Moayyedi et al. en el que seis enemas de placebo de agua o heces semanales demostraron una tasa de remisión del 24 % frente al 5 % en el grupo de heces y placebo, respectivamente, que resultó ser estadísticamente significativo 1. De manera similar, se encontró que el FMT era superior al placebo para lograr la remisión clínica 8 2 por ciento FMT vs. 8 por ciento de placebo por Paramsothy et. al que administraron enemas fecales o placebo 5 días a la semana durante 8 semanas 2. Costello et. al usó suspensión fecal de múltiples donantes en comparación con heces autólogas de placebo mediante colonoscopia seguida de 2 enemas de retención el día 7. Observaron una tasa de remisión significativamente superior del 32 por ciento frente al 9 por ciento con enemas fecales y placebo respectivamente 3. Rossen et. al informaron los resultados de FMT en CU donde usaron dos infusiones nasoduodenales, con 3 semanas de diferencia sin beneficio significativo en el grupo que recibió infusiones fecales en comparación con el placebo 4. No se han publicado ensayos aleatorios para la EC. Un estudio abierto sobre EC pediátrica realizado por Suskind et al mostró resultados prometedores con respuesta en 7 de 9 niños con un solo trasplante fecal entregado por sonda nasogástrica 5. Otro estudio abierto de 30 pacientes adultos con EC que recibieron un solo FMT en el intestino delgado demostró una mejoría clínica del 86,7 por ciento en el primer mes después del trasplante que se mantuvo en el 66,7 por ciento de los pacientes hasta los 6 meses 6. Un metanálisis reciente sobre FMT como terapia primaria o complementaria para la EII en estudios de cohortes mostró remisión clínica en el 22 % y el 60,5 % de los pacientes con CU y EC, respectivamente. Se encontró que era un procedimiento seguro en ambas condiciones. Los autores también especularon que los niños con EII podrían responder mejor al FMT en comparación con los pacientes adultos 7.

Los datos sobre FMT en la CU han demostrado mejores resultados cuando se utilizan múltiples enemas para la inducción. Hasta ahora, los resultados de los estudios abiertos sobre la enfermedad de Crohn también parecen prometedores. Sin embargo, todavía existe una brecha en el conocimiento y la comprensión acerca de la seguridad, el resultado y la ruta preferida de FMT para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn. Además, no se ha estudiado el papel o la frecuencia de la terapia de mantenimiento con enemas de retención.

En este ensayo aleatorizado propuesto, los investigadores realizarán una inducción abierta con trasplante fecal en los sujetos con enfermedad de Crohn leve a moderadamente activa médicamente refractaria pero Clostridium Difficile CDI negativa y por lo demás sin complicaciones. Los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión recibirán el FMT inicial en el colon derecho mientras se someten a una colonoscopia médicamente indicada. A esto le seguirán 2 enemas de retención a la 1 y 2 semanas más 3 días después de la colonoscopia, siempre que puedan tolerar este tratamiento. Luego, todos los sujetos serán evaluados a las 6 semanas para determinar la respuesta a FMT que se definirá por una caída en PCDAI de 12,5 puntos. Los respondedores serán asignados aleatoriamente a enemas de retención de mantenimiento fecal versus placebo a intervalos de 1 mes durante 3 meses. Los sujetos serán seguidos durante 6 meses desde la colonoscopia inicial para evaluar el resultado y la respuesta a medio plazo.

Objetivo principal:

- Determinar la seguridad del trasplante fecal mediante colonoscopia y enemas de retención para la inducción seguida de enemas de retención fecal de mantenimiento frente a enemas de placebo en niños y adultos jóvenes con enfermedad de Crohn activa de leve a moderada sin complicaciones.

Metas secundarias:

• Evaluar la eficacia de este régimen de inducción seguido de trasplantes fecales o de placebo de mantenimiento en los respondedores. La eficacia se evaluará mediante evaluación clínica y calprotectina fecal que es un biomarcador no invasivo.
• Correlacione los hallazgos del microbioma de referencia del sujeto con la probabilidad de respuesta a la terapia de inducción de FMT.
• Siga los cambios cronológicos del microbioma después del trasplante y correlacione con la respuesta mediante la evaluación clínica y de calprotectina en los dos grupos.

Todos los sujetos mantendrán un diario de eventos adversos y serán evaluados 1 semana después de cada trasplante, ya sea por teléfono o en la clínica. Tendrán acceso a los proveedores médicos las 24 horas del día, incluidos los fines de semana. También serán evaluados en la clínica antes de cada procedimiento de trasplante y 6 meses después de la colonoscopia. Análisis de sangre para hemograma CBC con Diff, tasa de sedimentación globular ESR, proteína C reactiva CRP, pruebas de función hepática LFT Si está clínicamente indicado y la calprotectina fecal se evaluará al inicio, así como a los 1,5 y 6 meses (+/- 2 semanas) después de la colonoscopia inicial para FMT. La recolección de heces para el análisis del microbioma se realizará al inicio y posteriormente a los 1,5, 3,5 y 6 meses (+/- 2 semanas) después de la colonoscopia inicial.

Treinta sujetos que tengan entre 2 y 25 años de edad en el momento de dar su consentimiento se inscribirán en el ensayo durante un período de 24 meses. Los sujetos con enfermedad de Crohn leve a moderada definida con un índice de actividad de la enfermedad de Crohn pediátrica PCDAI de 10-37,5 a pesar de la terapia médica estándar que se ha mantenido estable durante al menos 4 semanas y se someten a una colonoscopia médicamente indicada serán elegibles para la detección. Todos los sujetos inscritos recibirán FMT a través de una colonoscopia en el colon derecho junto con biopsias de rutina. Se recolectarán biopsias adicionales del íleon terminal y el recto para el análisis del microbioma y también se almacenarán para estudios futuros. El análisis de microbiota se realizará en el donante en el momento de la recolección de heces por Open-Biome y la muestra de heces del receptor se recolectará dentro de los 7 (+/- 3 días) días antes del trasplante de microbiota fecal programado. Se realizará un seguimiento de los eventos adversos a lo largo de la duración del estudio. La respuesta clínica se definirá como una caída del PCDAI de 12,5 puntos. La respuesta clínica y los cambios en el microbioma fecal se evaluarán a los 1,5, 2,5, 3,5 y 6 meses (+/- 2 semanas) durante la duración del estudio. Los sujetos evaluados como respondedores al mes y medio se aleatorizarán para recibir enemas de retención fecal o placebo de mantenimiento mensual durante 3 meses consecutivos. Los sujetos inscritos tendrán análisis de sangre CBC con diff, ESR, CRP, LFT y evaluación de calprotectina fecal al inicio, 1.5 y 6 meses (+/- 2 semanas). Los investigadores utilizarán el laboratorio Open-Biome como banco de heces fecales para suministrar tanto el placebo como la suspensión fecal para el trasplante. Los investigadores estiman que examinarán hasta 100 pacientes con EC de la enfermedad de Crohn durante 2 años, para alcanzar nuestra meta de 30 participantes en el estudio en total. A los sujetos que no mejoren en la evaluación de 1,5 meses después del trasplante o que requieran una intervención inmediata en cualquier momento durante este estudio se les ofrecerá una escalada de la terapia médica. Todos los sujetos serán evaluados clínicamente a los 1,5, 2,5, 3,5, 4,5 y 6 meses (+/- 2 semanas) después de la colonoscopia. Se permitirá un enema de retención de rescate durante el estudio si un sujeto que respondía previamente desarrolla un brote.

Los investigadores plantean la hipótesis de que el trasplante fecal será una terapia segura en pacientes con enfermedad de Crohn leve a moderada sin complicaciones. Es probable que alrededor del 60 por ciento de los sujetos respondan en la evaluación de 1,5 meses. Los sujetos que reciben trasplantes fecales de mantenimiento tendrán una remisión de mayor duración en comparación con aquellos que reciben solo el tratamiento de inducción.