Satunnaistettu koe, jossa verrataan yksittäisiä vs. ylläpito-ulosteen mikrobiston siirtoa tulenkestävän Crohnin taudin hoitoon lapsilla

NCT02108821 Yksityiskohtainen kuvaus: Suoliston mikrobiomilla on keskeinen rooli suoliston immunologiassa ja toiminnassa. Häiriö suoliston bakteerikoostumuksen monimuotoisuudessa voi liittyä useisiin immuunivälitteisiin sairauksiin, mukaan lukien tulehdukselliset suolistosairaudet IBD. IBD voidaan luokitella Crohnin taudin CD:hen, haavaiseen paksusuolitulehdukseen UC ja määrittelemättömään paksusuolitulehdukseen IC, nämä sairaudet johtuvat poikkeavasta immuunireaktiosta paikallisille suolistobakteerille. CD voi vaikuttaa koko suoleen transmuraalisesti, kun taas UC koskee pääasiassa paksusuolen limakalvokerrosta. Hoitovaihtoehdot menevät usein päällekkäin molemmissa olosuhteissa. On myös osoitettu, että sekä toistuva Clostridium difficile -infektio RCDI että IBD liittyvät suoliston dysbioosiin. Ulosteen mikrobiotan siirtoprosessi FMT, jossa ulosteen mikrobiyhteisö terveestä yksilöstä siirretään vastaanottajalle, on vakiinnutettu tehokkaaksi RCDI:n hoidoksi.

FMT:n roolia IBD:n hoidossa ei ole vieläkään selvitetty. Viimeaikaiset tiedot FMT:stä UC:ssa ovat osoittaneet lupaavia tuloksia. Kolme neljästä satunnaistetusta kaksoissokkotutkimuksesta osoitti FMT:n paremman lumelääkkeeseen verrattuna. Ensimmäisen satunnaistetun tutkimuksen suorittivat Moayyedi et al. jossa kuuden viikoittaisen ulosteen tai veden lumelääkeperäruiskeen remissio oli 24 prosenttia vs. 5 prosenttia uloste- ja lumeryhmässä, mikä todettiin tilastollisesti merkitseväksi 1. Samoin FMT:n havaittiin olevan lumelääkettä parempi kliinisen remission saavuttamisessa viikolla 8 2 prosenttia FMT vs. 8 prosenttia lumelääke Paramsothy et. kaikki, jotka antoivat ulostetta tai lumelääkettä 5 päivänä viikossa 8 viikon ajan 2. Costello et. kaikki käyttivät usean luovuttajan ulostesuspensiota verrattuna lumelääkkeeseen, autologiseen ulosteeseen kolonoskopialla, mitä seurasi 2 retentioperäruisketta 7. päivään mennessä. He havaitsivat merkittävästi paremman remissioasteen, 32 prosenttia vs. 9 prosenttia ulosteen ja lumelääkeperäruiskeiden yhteydessä. 3. Rossen et. kaikki raportoivat FMT-tuloksia UC:ssa, jossa he käyttivät kahta nenä-pohjukaissuolen infuusiota 3 viikon välein ilman merkittävää hyötyä ryhmässä, joka sai ulosteinfuusiota lumelääkkeeseen verrattuna. CD:lle ei ole julkaistu satunnaistettuja tutkimuksia. Suskind et al.:n avoin tutkimus lasten CD:stä osoitti lupaavia tuloksia, joista saatiin vaste 7:llä yhdeksästä lapsesta, joilla oli yksi ulosteensiirto nenämahaletkulla 5. Toinen avoin tutkimus 30 aikuispotilaalla, jotka saivat yhden FMT:n ohutsuolen kliininen paraneminen oli 86,7 prosenttia ensimmäisen kuukauden aikana elinsiirron jälkeen, mikä säilyi 66,7 prosentilla potilaista 6 kuukauteen asti. Äskettäin tehty meta-analyysi FMT:stä IBD:n ensisijaisena tai lisähoitona kohorttitutkimuksissa osoitti kliinistä remissiota 22 prosentilla ja 60,5 prosentilla potilaista, joilla oli UC ja 60,5 prosenttia CD. Se todettiin turvalliseksi menetelmäksi molemmissa olosuhteissa. Kirjoittajat arvelivat myös, että IBD-lapset saattavat reagoida FMT:hen paremmin kuin aikuispotilaat.

Tiedot FMT:stä UC:ssa ovat siten osoittaneet parempia tuloksia, kun induktioon käytetään useita peräruiskeita. Tähän mennessä myös Crohnin taudin avoimien tutkimusten tulokset näyttävät lupaavilta. Tiedossa ja ymmärryksessä on kuitenkin puutteita FMT:n turvallisuudesta, tuloksesta ja suositeltavista remission induktioreitistä Crohnin taudissa. Lisäksi retentioperäruiskeilla varustetun ylläpitohoidon roolia tai tiheyttä ei ole tutkittu.

Tässä ehdotetussa satunnaistetussa tutkimuksessa tutkijat suorittavat avoimen induktion ulosteensiirrolla potilaille, joilla on lääketieteellisesti refraktorinen lievä tai kohtalaisen aktiivinen, mutta Clostridium Difficile CDI-negatiivinen ja muuten komplisoitumaton Crohnin tauti. Koehenkilöt, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit, saavat ensimmäisen FMT:n oikeaan paksusuoleen, kun heille tehdään lääketieteellisesti indikoitu kolonoskopia. Tätä seuraa 2 retentioperäruisketta 1 ja 2 viikon kohdalla sekä 3 päivää kolonoskopian jälkeen, kunhan he sietävät tätä hoitoa. Kaikilta koehenkilöiltä arvioidaan sitten kuuden viikon kohdalla vaste FMT:hen, joka määritellään PCDAI:n laskuna 12,5 pisteellä. Vastaavat satunnaistetaan ulosteen vs. lumelääkettä ylläpitäviin peräruiskeisiin 1 kuukauden välein 3 kuukauden ajan. Koehenkilöitä seurataan 6 kuukauden ajan ensimmäisestä kolonoskopiasta keskipitkän aikavälin tuloksen ja vasteen arvioimiseksi.

Päätavoite:

- Ulosteensiirron turvallisuuden määrittäminen kolonoskopialla ja induktioperäisillä retentioperäruiskeilla, joita seuraa ylläpitoretentio ulosteen vs. plaseboperäruiskeet lapsilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on komplisoitumaton lievä tai kohtalaisen aktiivinen Crohnin tauti.

Toissijaiset tavoitteet:

• Arvioi tämän induktio-ohjelman tehokkuus ja sen jälkeen suoritettavat ulosteen tai lumelääkesiirrot vasteen saaneille. Teho arvioidaan kliinisen arvioinnin ja ulosteen kalprotektiinin avulla, joka on ei-invasiivinen biomarkkeri.
• Korreloi koehenkilön lähtötason mikrobiomilöydökset FMT-induktiohoidon vasteen todennäköisyyteen.
• Seuraa kronologisia mikrobiomimuutoksia siirron jälkeen ja korreloi vasteen kanssa käyttämällä kliinistä ja kalprotektiiniarviointia kahdessa ryhmässä.

Kaikki koehenkilöt pitävät haittatapahtumapäiväkirjaa, ja heidät arvioidaan 1 viikko kunkin siirron jälkeen joko puhelimitse tai klinikalla. Heillä on pääsy lääkintäpalvelujen tarjoajiin 24 tuntia vuorokaudessa, myös viikonloppuisin. Ne arvioidaan myös klinikalla ennen jokaista elinsiirtoa ja 6 kuukautta kolonoskopian jälkeen. Verityö veriarvojen CBC ja Diff, punasolujen sedimentaationopeus ESR, C-reaktiivinen proteiini CRP, maksan toimintakokeet LFT:t Jos kliinisesti indikoitu, ja ulosteen kalprotektiini arvioidaan lähtötilanteessa sekä 1,5 ja 6 kuukauden kuluttua (+/- 2 viikkoa) ensimmäisen FMT:n kolonoskopian jälkeen. Uloste kerätään mikrobiomianalyysiä varten lähtötilanteessa ja sen jälkeen 1,5, 3,5 ja 6 kuukauden kuluttua (+/- 2 viikkoa) ensimmäisen kolonoskopian jälkeen.

Kolmekymmentä koehenkilöä, jotka ovat suostumuksen antamishetkellä 2–25-vuotiaita, otetaan mukaan tutkimukseen 24 kuukauden ajan. Koehenkilöt, joilla on lievä tai keskivaikea Crohnin tauti, joiden lasten Crohnin taudin aktiivisuusindeksi PCDAI on 10-37,5 huolimatta tavanomaisesta lääkehoidosta, joka on ollut vakaa vähintään 4 viikkoa ja joille tehdään lääketieteellisesti indikoitu kolonoskopia, ovat kelvollisia seulontaan. Kaikki ilmoittautuneet saavat FMT:n kolonoskopialla oikeaan paksusuoleen rutiinibiopsioiden ohella. Lisää biopsioita kerätään terminaalisesta sykkyräsuolesta ja peräsuolesta mikrobiomianalyysiä varten ja säilytetään myös tulevia tutkimuksia varten. Luovuttajalle suoritetaan mikrobiota-analyysi ulostekeräyksen yhteydessä Open-Biomella ja vastaanottajan ulostenäytteellä, joka on kerätty 7 (+/- 3 päivää) päivää ennen suunniteltua ulosteen mikrobiotan siirtoa. Niitä seurataan haittatapahtumien varalta koko tutkimuksen ajan. Kliininen vaste määritellään PCDAI:n laskuna 12,5 pisteellä. Kliinistä vastetta ja ulosteen mikrobiomimuutoksia arvioidaan 1,5, 2,5, 3,5 ja 6 kuukauden kohdalla (+/- 2 viikkoa) koko tutkimuksen ajan. Potilaat, jotka on arvioitu reagoineiksi 1,5 kuukauden iässä, satunnaistetaan saamaan kuukausittain ylläpito-ulosteen tai lumelääkeperäruiskeet kolmen peräkkäisen kuukauden ajan. Ilmoittautuneilla koehenkilöillä tehdään verityön CBC, jossa on ero, ESR, CRP, LFT ja ulosteen kalprotektiinin arviointi lähtötilanteessa, 1,5 ja 6 kuukautta (+/- 2 viikkoa). Tutkijat käyttävät Open-Biomen laboratoriota ulostepankkina toimittaakseen sekä lumelääkettä että ulostesuspensiota siirtoon. Tutkijat arvioivat, että he seulovat jopa 100 Crohnin taudin CD-potilasta kahden vuoden aikana saavuttaakseen 30 osallistujan tavoitteen. Koehenkilöille, jotka eivät parane 1,5 kuukauden kuluttua elinsiirron arvioinnista tai jotka tarvitsevat nopeaa toimenpiteitä milloin tahansa tämän tutkimuksen aikana, tarjotaan lääkehoidon eskalaatiota. Kaikki koehenkilöt arvioidaan kliinisesti 1,5, 2,5, 3,5, 4,5 ja 6 kuukauden (+/- 2 viikkoa) kolonoskopian jälkeen. Retentioperäruiske sallitaan tutkimuksen aikana, jos aiemmin reagoineelle koehenkilölle kehittyy leimahdus.

Tutkijat olettavat, että ulosteensiirto on turvallinen hoito komplisoitumattomille, lievä tai keskivaikea Crohnin tautipotilaille. Noin 60 prosenttia koehenkilöistä vastaa todennäköisesti 1,5 kuukauden arvioinnissa. Ylläpitoulosteensiirtoa saavilla potilailla remissio on pidempi kuin niillä, jotka saavat vain induktiohoitoa.