Рандомизированное исследование, сравнивающее однократную и поддерживающую трансплантацию фекальной микробиоты при рефрактерной болезни Крона у детей

NCT02108821 Подробное описание: микробиом кишечника играет ключевую роль в иммунологии и функционировании кишечника. Нарушение разнообразия бактериального состава кишечника может быть связано с несколькими иммуноопосредованными заболеваниями, включая воспалительные заболевания кишечника ВЗК. ВЗК можно разделить на болезнь Крона БК, язвенный колит UC и неопределенный колит IC, эти заболевания возникают в результате аберрантной иммунной реакции на резидентные кишечные бактерии. БК может поражать всю кишку трансмуральным образом, тогда как ЯК поражает в первую очередь слизистую оболочку толстой кишки. Варианты лечения часто совпадают в обоих случаях. Также было продемонстрировано, что рецидивирующая инфекция Clostridium difficile, RCDI и IBD, связаны с дисбиозом кишечника. Процесс трансплантации фекальной микробиоты FMT, при котором фекальное микробное сообщество от здорового человека переносится реципиенту, был признан эффективным методом лечения RCDI.

Роль FMT в лечении ВЗК до сих пор не установлена. Недавние данные о ТФМ при ЯК показали многообещающие результаты. Три из четырех двойных слепых рандомизированных исследований продемонстрировали превосходство ТФМ над плацебо. Первое рандомизированное исследование было проведено Moayyedi et al. в которых шесть еженедельных клизм с фекальными или водными плацебо продемонстрировали частоту ремиссии в 24 процента по сравнению с 5 процентами в группе с фекалиями и плацебо соответственно, что оказалось статистически значимым 1. Точно так же было обнаружено, что FMT превосходит плацебо в достижении клинической ремиссии через неделю. 8 2% ТФМ против 8% плацебо, согласно Paramsothy et. все, кто ставил клизмы с фекалиями или плацебо 5 дней в неделю в течение 8 недель 2. Costello et. al использовали мультидонорскую фекальную суспензию по сравнению с плацебо-аутологичным стулом с помощью колоноскопии с последующими 2 ретенционными клизмами на 7-й день. Они наблюдали значительно более высокий уровень ремиссии 32 процента по сравнению с 9 процентами при использовании фекальных клизм и плацебо соответственно 3. Rossen et. al сообщили о результатах ТФМ при ЯК, где они использовали две назодуоденальные инфузии с интервалом в 3 недели без существенного улучшения в группе, получавшей фекальные инфузии, по сравнению с плацебо 4. Не было опубликованных рандомизированных исследований CD. Открытое исследование БК у детей, проведенное Suskind et al., показало многообещающие результаты с ответом у 7 из 9 детей с однократным трансплантатом фекалий, доставленным через назогастральный зонд 5. Другое открытое исследование 30 взрослых пациентов с БК, получивших однократное ТФМ в тонкая кишка продемонстрировала клиническое улучшение на 86,7% в первый месяц после трансплантации, которое сохранялось у 66,7% пациентов до 6 месяцев6. Недавний метаанализ ТФМ в качестве основной или дополнительной терапии ВЗК в когортных исследованиях показал клиническую ремиссию у 22% и 60,5% пациентов с ЯК и БК соответственно. Было установлено, что это безопасная процедура в обоих случаях. Авторы также предположили, что дети с ВЗК могут лучше реагировать на ТФМ по сравнению со взрослыми пациентами.

Таким образом, данные по ТФМ при ЯК продемонстрировали лучшие результаты при использовании нескольких клизм для индукции. На данный момент результаты открытых исследований болезни Крона также выглядят многообещающе. Однако все еще существует пробел в знаниях и понимании безопасности, исхода и предпочтительного пути ТФМ для индукции ремиссии при болезни Крона. Кроме того, роль или частота поддерживающей терапии ретенционными клизмами не изучалась.

В этом предложенном рандомизированном исследовании исследователи проведут открытую индукцию с трансплантацией кала у субъектов с рефрактерной к лечению легкой и умеренной активностью, но с отрицательным результатом на Clostridium Difficile CDI и неосложненной болезнью Крона. Субъекты, отвечающие критериям включения, получат начальную FMT в правую кишку во время прохождения показанной по медицинским показаниям колоноскопии. За этим последуют 2 ретенционные клизмы через 1 и 2 недели плюс 3 дня после колоноскопии, если они могут переносить это лечение. Затем через 6 недель все субъекты будут оцениваться по ответу на FMT, который будет определяться снижением PCDAI на 12,5 балла. Респонденты будут рандомизированы для поддерживающих клизм с фекалиями и плацебо с интервалом в 1 месяц в течение 3 месяцев. Субъекты будут наблюдаться в течение 6 месяцев с момента первоначальной колоноскопии для оценки среднесрочного результата и ответа.

Главная цель:

-Определить безопасность фекальной трансплантации с помощью колоноскопии и удерживающих клизм для индукции с последующим поддерживающим удерживанием фекальных клизм по сравнению с плацебо-клизмами у детей и молодых людей с неосложненной болезнью Крона легкой и умеренной активности.

Второстепенные цели:

• Оцените эффективность этого режима индукции с последующей поддерживающей трансплантацией кала или плацебо у респондеров. Эффективность будет оцениваться с помощью клинической оценки и фекального кальпротектина, который является неинвазивным биомаркером.
• Сопоставьте базовые результаты микробиома субъекта с вероятностью ответа на индукционную терапию FMT.
• Следите за хронологическими изменениями микробиома после трансплантации и коррелируйте с реакцией, используя клиническую оценку и оценку кальпротектина в двух группах.

Все субъекты будут вести дневник нежелательных явлений и будут оцениваться через 1 неделю после каждой трансплантации либо по телефону, либо в клинике. Они будут иметь доступ к поставщикам медицинских услуг 24 часа в сутки, включая выходные. Они также будут оцениваться в клинике перед каждой процедурой трансплантации и через 6 месяцев после колоноскопии. Анализ крови на общий анализ крови ОАК с ДФ, СОЭ СОЭ, С-реактивный белок СРБ, печеночные пробы ПФЛ При наличии клинических показаний и фекальный кальпротектин будет оцениваться исходно, а также через 1,5 и 6 месяцев (+/- 2 недели) после первоначальной колоноскопии для ТФМ. Сбор стула для анализа микробиома будет проводиться на исходном уровне, а затем через 1,5, 3,5 и 6 месяцев (+/- 2 недели) после начальной колоноскопии.

Тридцать субъектов в возрасте от 2 до 25 лет на момент предоставления согласия будут включены в исследование в течение 24 месяцев. Субъекты с болезнью Крона легкой или средней степени тяжести, определяемые как имеющие индекс активности болезни Крона у детей PCDAI 10-37,5, несмотря на стандартную медикаментозную терапию, которая была стабильной в течение как минимум 4 недель, и проходят колоноскопию по медицинским показаниям, будут иметь право на скрининг. Все зарегистрированные субъекты получат ТФМ с помощью колоноскопии правой толстой кишки вместе с обычной биопсией. Дополнительные биопсии будут взяты из терминального отдела подвздошной и прямой кишки для анализа микробиома, а также сохранены для будущих исследований. Анализ микробиоты будет выполнен у донора во время сбора стула с помощью Open-Biome, а образец стула реципиента будет собран в течение 7 (+/- 3 дней) дней до запланированной трансплантации фекальной микробиоты. За ними будут следить на предмет нежелательных явлений на протяжении всего исследования. Клинический ответ будет определяться снижением PCDAI на 12,5 балла. Клинический ответ и изменения фекального микробиома будут оцениваться через 1,5, 2,5, 3,5 и 6 месяцев (+/- 2 недели) на протяжении всего исследования. Субъекты, оцененные как ответившие через 1,5 месяца, будут рандомизированы для получения ежемесячных поддерживающих фекальных клизм или клизм с плацебо в течение 3 месяцев подряд. Зарегистрированные субъекты будут иметь анализ крови CBC с оценкой diff, ESR, CRP, LFT и фекального кальпротектина на исходном уровне, через 1,5 и 6 месяцев (+/- 2 недели). Исследователи будут использовать лабораторию Open-Biome в качестве банка фекальных образцов для поставки плацебо и фекальной суспензии для трансплантации. По оценкам исследователей, они проведут скрининг до 100 пациентов с болезнью Крона в течение 2 лет, чтобы достичь нашей цели — 30 участников исследования. Субъектам, состояние которых не улучшается через 1,5 месяца после трансплантации или которым требуется срочное вмешательство в любое время в ходе этого исследования, будет предложена эскалация медикаментозной терапии. Все субъекты будут клинически оценены через 1,5, 2,5, 3,5, 4,5 и 6 месяцев (+/- 2 недели) после колоноскопии. Во время исследования будет разрешена спасательная удерживающая клизма, если у субъекта, который ранее реагировал, разовьется обострение.

Исследователи предполагают, что фекальная трансплантация будет безопасной терапией у пациентов с неосложненной болезнью Крона легкой и средней степени тяжести. Около 60 процентов испытуемых, вероятно, ответят на оценку через 1,5 месяца. Субъекты, получающие поддерживающую фекальную трансплантацию, будут иметь более длительную продолжительность ремиссии по сравнению с теми, кто получает только индукционное лечение.