Randomisert studie som sammenligner enkeltstående vs. vedlikeholdsfekal mikrobiotatransplantasjon for refraktær Crohns sykdom hos barn

NCT02108821 Detaljert beskrivelse: Tarmmikrobiom spiller en nøkkelrolle i tarmens immunologi og funksjon. En forstyrrelse i mangfoldet av tarmbakteriesammensetning kan være knyttet til flere immunmedierte sykdommer, inkludert inflammatoriske tarmsykdommer IBD. IBD kan klassifiseres i Crohns sykdom CD, Ulcerøs kolitt UC og ubestemt kolitt IC, disse sykdommene oppstår fra en avvikende immunreaksjon mot fastboende tarmbakterier. CD kan påvirke hele tarmen på en transmural måte, mens UC først og fremst involverer slimhinnen i tykktarmen. Behandlingsalternativene overlapper ofte i begge tilstander. Det har også blitt påvist at både tilbakevendende Clostridium difficile-infeksjon RCDI og IBD er assosiert med tarmdysbiose. Prosessen med fekal mikrobiotatransplantasjon FMT, hvor fekalt mikrobielt samfunn fra et friskt individ overføres til en mottaker, har blitt etablert som en effektiv terapi for RCDI.

Rollen til FMT i behandling av IBD er fortsatt ikke godt etablert. Nyere data om FMT i UC har vist lovende resultater. Tre av de fire dobbeltblinde randomiserte studiene viste overlegenhet av FMT sammenlignet med placebo. Den første randomiserte studien ble utført av Moayyedi et al. der seks ukentlige fekale eller vann-placeboklyster viste en remisjonsrate i henholdsvis 24 prosent vs. 5 prosent i fekal- og placebogruppen, som ble funnet å være statistisk signifikant 1. På samme måte ble FMT funnet å være overlegen placebo når det gjelder å oppnå klinisk remisjon ved uke 8 2 prosent FMT vs. 8 prosent placebo av Paramsothy et. alle som ga fecal eller placebo klyster 5 dager i uken i 8 uker 2. Costello et. alle brukte multidonor fekal suspensjon sammenlignet med placebo autolog avføring via koloskopi etterfulgt av 2 retensjonsklyster på dag 7. De observerte en betydelig overlegen remisjonsrate på 32 prosent vs. 9 prosent med henholdsvis fecal og placebo klyster 3. Rossen et. alle rapporterte resultater av FMT i UC hvor de brukte to nasoduodenale infusjoner med 3 ukers mellomrom uten signifikant fordel i gruppen som fikk fekal infusjon sammenlignet med placebo 4. Det har ikke vært publiserte randomiserte studier for CD. En åpen studie på pediatrisk CD av Suskind et al viste lovende resultater med respons hos 7 av 9 barn med en enkelt fekal transplantasjon levert med nasogastrisk sonde 5. En annen åpen studie av 30 CD voksne pasienter som fikk en enkelt FMT i tynntarmen viste 86,7 prosent klinisk forbedring i den første måneden etter transplantasjon som ble vedvarende hos 66,7 prosent pasienter til 6 måneder 6. En fersk metaanalyse av FMT som primær eller tilleggsterapi for IBD i kohortstudier viste klinisk remisjon hos henholdsvis 22 prosent og 60,5 prosent pasienter med UC og CD. Det ble funnet å være en sikker prosedyre under begge forhold. Forfatterne spekulerte også i at barn med IBD kan reagere bedre på FMT sammenlignet med voksne pasienter 7.

Data om FMT i UC har dermed vist bedre resultater når flere klyster brukes til induksjon. Så langt ser også resultater fra åpne studier på Crohns sykdom lovende ut. Imidlertid er det fortsatt et gap i kunnskap og forståelse om sikkerheten, resultatet og den foretrukne ruten til FMT for induksjon av remisjon ved Crohns sykdom. I tillegg har ikke rollen eller hyppigheten av vedlikeholdsbehandling med retensjonsklyster blitt studert.

I denne foreslåtte randomiserte studien vil etterforskerne utføre en åpen induksjon med fekal transplantasjon på personer med medisinsk refraktær mild til moderat aktiv, men Clostridium Difficile CDI negativ og ellers ukomplisert Crohns sykdom. Personer som oppfyller inklusjonskriteriene vil motta den første FMT til høyre kolon mens de gjennomgår en medisinsk indisert koloskopi. Dette vil bli fulgt av 2 retensjonsklyster ved 1 og 2 uker pluss 3 dager etter koloskopi så lenge de tåler denne behandlingen. Alle forsøkspersoner vil deretter bli vurdert etter 6 uker for respons på FMT som vil bli definert ved et fall i PCDAI med 12,5 poeng. Respondentene vil bli randomisert til fekale vs. placebo vedlikeholdsklyster med 1-månedlige intervaller i 3 måneder. Forsøkspersonene vil bli fulgt i 6 måneder fra den første koloskopien for å vurdere utfall og respons på mellomlang sikt.

Hovedmål:

-For å bestemme sikkerheten ved fekal transplantasjon ved koloskopi og retensjonsklyster for induksjon etterfulgt av vedlikeholdsretensjon fekal vs. placeboklyster hos barn og unge voksne med ukomplisert mild-moderat aktiv Crohns sykdom.

Sekundære mål:

• Vurder effekten av dette induksjonsregimet etterfulgt av vedlikeholdsfekale eller placebotransplantasjoner hos respondere. Effekten vil bli vurdert ved klinisk evaluering og fekalt kalprotektin som er en ikke-invasiv biomarkør.
• Korreler forsøkspersonens baseline mikrobiomfunn med sannsynlighet for respons på FMT-induksjonsterapi.
• Følg de kronologiske mikrobiomskiftene etter transplantasjon og korreler med respons ved bruk av klinisk og calprotectinvurdering i de to gruppene.

Alle forsøkspersoner vil føre en bivirkningsdagbok og vil bli vurdert 1 uke etter hver transplantasjon enten på telefon eller i klinikken. De vil ha tilgang til medisinske leverandører 24 timer i døgnet inkludert helger. De vil også bli vurdert på klinikken før hver transplantasjonsprosedyre og 6 måneder etter koloskopi. Blodarbeid for blodtelling CBC med Diff, erytrocyttsedimenteringshastighet ESR, C reaktivt protein CRP, leverfunksjonstester LFTs hvis klinisk indisert og fekalt kalprotektin vil bli vurdert ved baseline, samt ved 1,5 og 6 måneder (+/- 2 uker) etter innledende koloskopi for FMT. Innsamling av avføring for mikrobiomanalyse vil bli utført ved baseline og deretter 1,5, 3,5 og 6 måneder (+/- 2 uker) etter innledende koloskopi.

30 forsøkspersoner som er 2-25 år gamle på tidspunktet for samtykke vil bli registrert i forsøket over en periode på 24 måneder. Personer med mild-moderat Crohns sykdom definert som å ha pediatrisk Crohns sykdoms aktivitetsindeks PCDAI på 10-37,5 til tross for standard medisinsk behandling som har vært stabil i minst 4 uker og som gjennomgår en medisinsk indisert koloskopi, vil være kvalifisert for screening. Alle påmeldte forsøkspersoner vil få FMT via koloskopi inn i høyre kolon sammen med rutinebiopsier. Ytterligere biopsier vil bli samlet inn fra terminal ileum og rektum for mikrobiomanalyse og også lagret for fremtidige studier. Mikrobiotaanalyse vil bli utført på giveren på tidspunktet for avføringsinnsamling av Open-Biome og mottakeravføringsprøve tatt innen 7 (+/- 3 dager) dager før den planlagte fekale mikrobiotatransplantasjonen. De vil bli fulgt for uønskede hendelser gjennom hele studiens varighet. Den kliniske responsen vil bli definert som et fall i PCDAI med 12,5 poeng. Den kliniske responsen og endringer i fekale mikrobiomer vil bli vurdert etter 1,5, 2,5, 3,5 og 6 måneder (+/- 2 uker) gjennom hele studiens varighet. Forsøkspersonene som ble vurdert som respondere etter 1,5 måned vil bli randomisert til å motta månedlig vedlikeholdsretensjon av fekal eller placeboklyster i 3 påfølgende måneder. De påmeldte forsøkspersonene vil ha blodprøve CBC med diff, ESR, CRP, LFT og fekal calprotectin-evaluering ved baseline, 1,5 og 6 måneder (+/- 2 uker). Etterforskerne vil bruke Open-Biome-laboratoriet som fekal avføringsbank for å levere både placebo og fekal suspensjon for transplantasjon. Etterforskerne anslår at de vil screene opptil 100 pasienter med Crohns sykdom CD over 2 år, for å nå målet vårt på totalt 30 studiedeltakere. Forsøkspersoner som ikke forbedrer seg 1,5 måned etter transplantasjonsvurdering eller krever rask intervensjon når som helst i løpet av denne studien, vil bli tilbudt opptrapping av medisinsk behandling. Alle forsøkspersoner vil bli klinisk vurdert 1,5, 2,5, 3,5, 4,5 og 6 måneder (+/- 2 uker) etter koloskopi. Et redningsklyster vil bli tillatt under studien hvis en person som tidligere svarte utvikler en bluss.

Etterforskerne antar at fekal transplantasjon vil være en trygg terapi hos ukomplisert mild-moderat Crohns sykdom-pasienter. Omtrent 60 prosent av forsøkspersonene vil sannsynligvis svare etter 1,5 måneders vurdering. Pasienter som får vedlikeholdstransplantasjon av fekale transplantasjoner vil ha lengre varighet av remisjon sammenlignet med de som kun får induksjonsbehandling.