進行性MDSまたはCMML患者向けAZD6738

包含基準

-患者は、WHO 2016 診断基準に従って、再発性、持続性、または進行性の骨髄異形成症候群 (MDS) または慢性骨髄単球性白血病 (CMML) と診断されている必要があります。

• 高リスク MDS (IPSS-R による中間、高、または非常に高、スコア > 3.5) の患者の場合、4 サイクルのデシタビンまたは 6 サイクルのアザシチジンに反応しなかったか、以前の HMA で進行したか、または耐性がなかったに違いありません。アザシチジンまたはデシタビン（HMA）化学療法による前治療。
• CMML 患者の場合、以前に HMA 化学療法を受けており、この療法に反応しない、進行している、または不耐性である必要があります。または、HMA 化学療法を拒否するか、候補者であると感じられない人。
• -以前の同種幹細胞移植後に再発したMDSまたはCMMLの患者。
• 低リスクの MDS (IPSS-R による低または中等度、スコア ≤ 3.5、または HMA 後の任意のスコア) の患者の場合、IWG 基準に従って輸血依存性である必要があり、以前の ESA 治療に反応しないか、または進行している必要がありますまたはエリスロポエチンレベルが500 U / Lを超えており、他の治療オプションの候補ではない、または不足していると感じている。
• -18歳以上の女性および男性患者。
• ECOGパフォーマンスステータス≤2。
• すべての参加者は、研究登録前の21日以内に、以下に定義されている適切な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。
• 総ビリルビン < 1.5 mg/dL (ギルバート病による場合を除く) (<3.0 mg/dL)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 施設の正常上限
• INR < 1.5x ULN
• クレアチニンクリアランス (推定 GFR) ≥45 mL/分/1.73 Cockroft-Gault 式で測定した m2
• 試験のパート 1 (用量設定) に登録された患者は、登録時にスプライシング因子の変異状態が判明している必要はありませんが、局所試験を開始するか、または薬を投与する前に将来の試験のためにサンプルを適切に保存する必要があります。
• 研究のパート2（用量拡大）中に登録された患者は、登録前に、地域の試験慣行に従って、スプライシング因子変異試験の結果を持っていなければなりません。 評価は、MDS/CMML の診断中または診断後にいつでも実行できます。
• スプライシング因子変異アームに登録されたパート 2 患者は、以下の変異の少なくとも 1 つを持っている必要があります。

SF3B1: E622 Y623 R625 N626 H662 T663 K666 K700 V701 I704 G740 K741 G742 A774 D781 U2AF1: S34 R156 Q157 SRSF2: P95 アミノ酸を含む欠失 P95 ZRSR2 フレームシフトまたはナンセンス変異

• スプライシング因子の野生型アームに登録されたパート 2 の患者は、ローカルテストによると上記の変異を欠いているはずです。 患者がリストされていないスプライシング因子に変化を持っている場合、それらは野生型アームに含まれます。
• -適格な患者は、現在、登録時に幹細胞移植の候補者と見なされていないか、拒否されています。

• 発育中のヒト胎児に対するAZD6738の影響は不明です。 この理由と、ATR を阻害する薬剤は催奇形性である可能性があるため、出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前に、研究参加期間中、適切な避妊法 (ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲) を使用することに同意する必要があります。および治験薬の最終投与後 6 か月間。

  • 女性は授乳中ではなく、出産の可能性がある場合は投与開始前に妊娠検査で陰性でなければならず、スクリーニング時に次の基準のいずれかを満たすことにより、出産の可能性がないという証拠が必要です。

    • 閉経後とは、50 歳以上で、すべての外因性ホルモン療法の中止後、少なくとも 12 か月間無月経であると定義されます。
    • 子宮摘出術、両側卵巣摘出術または両側卵管摘出術による不可逆的な外科的滅菌の記録。卵管結紮はしない。
    • 12か月間無月経であり、施設の閉経後の範囲にある血清卵胞刺激ホルモン（FSH）、黄体形成ホルモン（LH）および血漿エストラジオールレベル。
  • このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および最後の治験薬投与後1週間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。 性的に活発な男性患者は、すべての性的パートナーにコンドームを使用するバリア避妊法を使用する意思がある必要があります。 性的パートナーが効果的な避妊法を使用していない「出産の可能性のある女性」である場合、男性は治験中および治験薬の最終投与後 6 か月間、（殺精子剤を含む）コンドームを使用する必要があります。
• 経口薬を飲み込んで保持する能力。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 インフォームドコンセントの提供は、研究固有の手順の前に行う必要があります。

除外基準

• -研究の計画および/または実施への関与（治験責任医師のスタッフおよび/または研究サイトのスタッフの両方に適用されます）。
• -現在の研究への以前の登録。
• -毛細血管拡張性運動失調症と診断された参加者。

• -研究に参加する前に、使用された薬物の21日以内または5半減期のいずれか長い方で全身化学療法を受けた参加者。

  • カウント制御に必要な場合は、ヒドロキシ尿素を使用できます。

• -低分子治験薬（IMP）による治療を受けた患者 治験薬の初回投与前の21日または5半減期（または生物製剤の場合は42日）のいずれか長い方。
• -治験薬の初回投与前28日以内に大手術を受けた参加者。
• -脱毛症を除いて、有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード2以上の有害事象から回復していない参加者。
• -以前に同種異系移植を受けたことがある参加者は、移植「0日目」から少なくとも100日経過し、1日あたり10mg以上のプレドニゾンを必要とするアクティブなグレード> 1のGVHDのない全身免疫抑制療法を中止する必要があります。
• 全身性コルチコステロイドを投与されている患者は、1日あたり10mgを超えるプレドニゾンまたは同等の用量を投与されていない可能性があります 治験薬の初回投与の14日前まで。
• -現在、他の治験薬を受け取っている参加者。
• -WHO 2016診断基準に従って、急性骨髄性白血病の診断/進行がある参加者。
• 白血病の活発な中枢神経系の関与;評価（例： 腰椎穿刺）は、臨床的な疑いがない場合は必要ありません。
• -AZD6738または製品の賦形剤に対する既知の過敏症を持つ参加者。
• 顕微鏡検査またはディップスティックでの血尿+++。
• -以前にATRまたは他のDDR阻害剤にさらされた参加者。

• 参加者は、CYP3A4の強力な阻害剤または誘導剤である薬物または物質を受け取っていない可能性があります。

  • AZD6738を開始する前に、そのような薬剤から5半減期のウォッシュアウト期間、またはセントジョンズワートの場合は3週間のウォッシュアウト期間が必要です.
  • CYP3A4の非強力な阻害剤または誘導剤の場合、患者を研究に登録することを許可する決定は、治験責任医師および全体PIとともにケースバイケースで行われます。 これらには、一般的なアゾール系抗真菌薬、マクロライド系抗生物質、および併用薬のセクションに記載されているその他の薬が含まれることに注意してください。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は、他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合、またはハーブ製品。
  • CYP3A4 および/または CYP2B6 によって代謝される他の薬物への曝露は減少する可能性があり、追加のモニタリングが必要になる場合があります (付録 G を参照)。
  • ハーブのサプリメントや「民間療法」（および CYP3A 活性を大幅に調節する医薬品や食品）の使用は推奨されません。 必要に応じて、そのような製品は慎重に投与され、使用の理由が CRF に文書化されます (付録 G を参照)。
• -重篤で活動的な制御されていない感染症、症候性うっ血性心不全、活動性炎症性腸疾患、不安定な呼吸器または心臓の状態、不安定な狭心症、不安定な不整脈、活動的な出血素因（例： 血友病またはフォン・ヴィレブランド病）、制御不能な発作、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況。

• -現在または過去6か月以内に次の心臓病のいずれか:

  • 不安定狭心症または急性心筋梗塞。
  • -うっ血性心不全（NYHA≧クラス2）または既知の減少したLVEF <50％。
  • ペースメーカーや投薬で制御できない不安定な伝導異常。 3度の心臓ブロック。
  • -不安定な心室または上室性不整脈（他の心臓の異常がない慢性制御心房性不整脈の患者は適格です）。
  • 症候性頸動脈狭窄、TIA、出血性または血栓性脳卒中。
  • -投与から6か月以内のCABG、血管形成術、または血管ステント留置術などの心臓手術。
• -相対低血圧（<90/60 mmHg）または臨床的に関連する起立性低血圧の患者。血圧が20 mm Hgを超える低下を含みます。
• 安静時補正 QT 間隔 (QTc) は女性で 470 ミリ秒以上、男性で 450 ミリ秒以上 (フレデリシア式)。 -QT延長症候群の個人的/即時の家族歴など、QTc延長のリスクを高める既知の要因を持つ患者は不適格です。
• -原発部位または組織学で異なる活動中の未治療または同時の悪性腫瘍。ただし、以下を除く：非黒色腫皮膚がん、非浸潤性結腸ポリープ、表在性膀胱腫瘍、上皮内子宮頸がん、乳房の上皮内乳管がん、モノクローナルB細胞リンパ球増加症、または意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症。 患者は、以前の乳がんまたは前立腺がんに対して維持ホルモン療法を受けている可能性があります。 研究スクリーニングの少なくとも3年前に治癒目的で治療され、活動性疾患の証拠なしに治療された他の悪性腫瘍は許可されます。
• 妊娠中、授乳中の女性患者、または効果的な避妊法を採用していない生殖能力のある男性または女性患者。 AZD6738は催奇形性または流産作用の可能性がある化学療法剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 AZD6738による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が治療を受けている場合は授乳を中止する必要があります。
• 併用抗レトロウイルス療法を受けている人を含むHIV陽性の参加者は、AZD6738との薬物動態学的相互作用の可能性と、骨髄抑制療法で治療した場合の致死感染のリスクの増加の両方のために不適格です。 疾患が疑われない患者のスクリーニングは必要ありません。 適切な研究は、必要に応じて併用抗レトロウイルス療法を受けている参加者で実施されます。
• -血清学的状態に基づいてB型肝炎またはC型肝炎に活動性感染していることが知られている患者。 疾患が疑われない患者のスクリーニングは必要ありません。 -ウイルス抑制で治療された患者は適格です。
• -治験薬の初回投与から4週間以内に弱毒化生ワクチンを接種された患者。
• AZD6738の十分な吸収を妨げる臨床的に重大な後遺症を伴う、難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患または以前の重大な腸切除